头颈鳞癌（ HNSCC ）是全球第六大常见恶性肿瘤，其发生发展与烟草暴露、过量饮酒及人乳头瘤病毒（ HPV ）感染密切相关【1,2】。尽管近年来免疫治疗和靶向治疗不断取得进展，为晚期 头颈鳞癌 患者提供了更多治疗选择，但总体五年生存率仍低于 50% 。这种治疗瓶颈在很大程度上归因于肿瘤微环境（ TME ）所展现出的强免疫抑制特征。特别是在 头颈鳞癌 中， CD8 ⁺ T 细胞功能耗竭被认为是限制免疫治疗应答的核心障碍。研究显示， TME 中由肿瘤细胞引发的代谢压力是导致 T 细胞耗竭的关键因素之一【3,4】。 因此，靶向肿瘤代谢正成为提升免疫治疗疗效的潜在新策略。

近日，Cancer Research发表了题为Blocking the TCA Cycle in Cancer Cells Potentiates CD36+ Tcell-Mediated Antitumor Immunity by Suppressing ER Stress–Associated THBS2 Signaling的研究论文【5】。 在 这 项研究中， E mory 大学 团队发现，靶向抑制肿瘤细胞的三羧酸（ TCA ）循环会引发线粒体代谢紊乱和能量危机，进而激活内质网应激和未折叠蛋白反应，使关键转录因子XBP1s显著上调。研究进一步揭示，XBP1s可直接结合至THBS2基因启动子区域，抑制其表达。而THBS2通常通过与CD36受体结合，向CD36⁺T细胞释放“别吃我”（ don't eat me ）信号，从而削弱其免疫功能。当THBS2水平下降后，这一抑制信号被解除，为T细胞抗肿瘤功能的恢复提供了有利环境。这一发现不仅揭示了代谢干预调控 T 细胞免疫的新机制，也为后续临床试验的设计提供了新方向。研究团队建议，未来可结合 T 细胞表型分析，筛选具有特定代谢特征的 头颈鳞状细胞癌 患者，开展更精准的治疗干预，并优化联合用药策略，为提升免疫治疗效果提供坚实的理论依据。

在 该 项研究中，研究团队首先使用 TCA 循环抑制剂 CPI-613 对原位接种 小鼠 头颈鳞癌 MOC2 细胞的野生型 C57BL/6 小鼠及其 Rag1 基因敲除模型进行治疗评估。结果显示， CPI-613 在野生型小鼠中显著抑制肿瘤生长，而在缺乏成熟 T/B 细胞的 Rag1 ⁻ / ⁻ 小鼠中疗效减弱，提示该药物可通过增强宿主免疫反应发挥抗肿瘤作用。进一步的组织切片和流式细胞术分析显示， CPI-613 治疗后肿瘤组织中 CD8 ⁺ T 细胞浸润显著增 加，且这些 T 细胞表现出更强的增殖能力与抗肿瘤活性。为验证这一效应是否由肿瘤细胞经分泌因子介导，研究者对小鼠脾脏来源的 CD8 ⁺ T 细胞进行体外激活，并与 CPI-613 处理后的 MOC2 细胞培养上清进行非直接接触共培养，结果同样观察到 T 细胞功能增强。这一发现提示， CPI-613 可通过影响肿瘤细胞分泌物，间接促进 T 细胞功能。为进一步解析肿瘤分泌蛋白的具体变化，团队 成员 应用 ER- BioID HA 系统富集肿瘤细胞的分泌组，并结合液相色谱 - 质谱（ LC-MS ）技术进行蛋白质鉴定。结果显示， CPI-613 处理组共鉴定出 148 种与对照组差异显著的分泌蛋白，其中 THBS2 的表达下降最为显著，位列首位，提示其可能在调控 T 细胞功能中发挥关键作用。

另一方面，研究团队对 人 头颈鳞癌 HN12 细胞进行 RNA 测序分析 。 基因通路富集结果显示， CPI-613 处理可显著激活内质网应激（ ER stress ）和未折叠蛋白反应（ UPR ）通路，其中经典 ER 应激标志蛋白 XBP1s 显著上调。进一步实验证实，抑制 XBP1s 可逆转 CPI-613 引起的 THBS2 表达下调，提示二者可能存在调控关系。考虑到 XBP1s 作为转录因子具有调控靶基因转录活性的能力，研究人员借助 JASPAR 数据库预测发现 XBP1s 具有与 THBS2 基因启动子区域结合的潜力。随后通过染色质免疫沉淀（ ChIP ）实验证实了该结合关系，并发现 CPI-613 处理能进一步增强 XBP1s 对 THBS2 启动子的结合活性。此外，采用 CRISPRd 系统阻断 XBP1s 与 THBS2 启动子的结合位点后， THBS2 的表达水平恢复，进一步证实了 XBP1s 对 THBS2 的直接转录抑制作用。

作为一种多功能细胞外基质蛋白， THBS2 不仅参与肿瘤的血管生成和细胞迁移，还在调节肿瘤免疫中发挥关键作用。为进一步明确其免疫调控功能与临床意义，研究者整合 TCGA 和 CPTAC 数据库开展生物信息学分析。结果显示， THBS2 在 HPV 阴性的 头颈鳞癌 中表达水平显著高于 HPV 阳性亚型，并且在 HPV 阴性 患者中， THBS2 高表达与较差的总体生存率密切相关。免疫浸润分析发现， THBS2 表达水平与多种免疫细胞（包括 T 细胞、 B 细胞、 NK 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）呈显著负相关。为了验证这一结论，研究团队对未经治疗的 HPV 阴性 头颈鳞癌 肿瘤样本进行了免疫荧光检测，结果进一步证实了 THBS2 表达水平与免疫细胞浸润之间的负向关系，为其作为潜在免疫抑制因子提供了组织学证据。

已有研究表明， THBS2 可通过与免疫细胞表面的 CD36 受体结合，调控多种免疫功能。 CD36 是一种广泛表达于免疫细胞的吞噬受体，能够将脂质传递至效应 T 细胞，从而削弱其抗肿瘤功能【6】。为验证 THBS2 与 CD36 之间的作用机制，研究团队在 HN12 和 MOC2 细胞中过表达 THBS2 ，并通过免疫共沉淀（ IP ）联合 Western blot 检测，证实了两者之间的直接蛋白 - 蛋白相互作用。 有趣的是 ，当 CD8+ T 细胞与 MOC2 细胞培养上清共孵育时，其 CD36 免疫复合物中 THBS2 含量显著增加；而与 CPI-613 处理后的 MOC2 上清共孵育时，该相互作用显著减弱。下游信号分析显示， CD36 相关的 AKT-mTOR 和 ERK1/2 通路在 CD8+ T 细胞中被激活。 Western blot 结果表明， CD8+ T 细胞仅在暴露于 CPI-613 处理的 MOC2 上清后，才表现出 AKT 和 mTOR 磷酸化水平升高；直接用 CPI-613 处理 T 细胞则不产生相同效应，提示该信号激活依赖于肿瘤细胞来源的因子。进一步验证发现，来自 THBS2 过表达 MOC2 的培养液共孵育会降低 T 细胞中 p-AKT 和 p-mTOR 水平，并削弱 CPI-613 的免疫激活效果，表明 THBS2 通过抑制 AKT-mTOR 信号干扰 T 细胞功能。此外， AKT 抑制剂 AZD5363 可阻断 T 细胞中 mTOR 激活并减少其增殖，进一步证实该通路的关键作用。最终，动物实验验证了上述机制在体内的重要性： CPI-613 通过抑制肿瘤分泌 THBS2 ，解除其对 CD36 ⁺ CD8 ⁺ T 细胞的抑制，从而激活抗肿瘤免疫反应并增强治疗效果。该研究 阐明 了 CPI-613 通过调控 THBS2/CD36/AKT-mTOR 轴重塑 T 细胞功能的机制， 同时 拓展了肿瘤代谢靶向治疗与免疫调节结合的新策略。

本研究由 Emory 大学 滕勇教授团队 独立 完成。 杨建强 博士 和陈芳慧博士为 该论文 的共同 第一作者，滕勇教授担任通讯作者。团队成员杨帆 博士 对该研究 的生物学信息分析 做出 了 重要贡献。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/85/11/2014/762569/Blocking-the-TCA-Cycle-in-Cancer-Cells-Potentiates?redirectedFrom=fulltext

滕勇教授是 Winship 癌症研究所“沃利奖”获得者，其研究团队长期聚焦头颈肿瘤的代谢调控与转移机制，深入探索肿瘤免疫微环境中细胞群体之间的互作与协同效应。团队致力于开发新型抗肿瘤药物与精准联合治疗策略，并积极推动科研成果的临床转化应用。欢迎对肿瘤免疫学、代谢调控与转化医学感兴趣的博士研究生与博士后加入团队，共同推进前沿肿瘤研究。

制版人：十一

参考文献

1. Saba NF, Steuer CE, Ekpenyong A, McCook-Veal A, Magliocca K, Patel M, Schmitt NC, Stokes W, Bates JE, Rudra S, Remick J, McDonald M, Abousaud M, Tan AC, Fadlullah MZH, Chaudhary R, Muzaffar J, Kirtane K, Liu Y, Chen GZ, Shin DM, Teng Y, Chung CH. Pembrolizumab and cabozantinib in recurrent metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a phase 2 trial. Nat Med. 2023 Apr;29(4):880-887. doi: 10.1038/s41591-023-02275-x. Epub 2023 Apr 3.Erratum in: Nat Med.2024 Aug;30(8):2373.

2. Saba NF, Wong SJ, Nasti T, McCook-Veal AA, McDonald MW, Stokes WA, Anderson AM, Ekpenyong A, Rupji M, Abousaud M, Rudra S, Bates JE, Remick JS, Joshi NP, Woody NM, Awan M, Geiger JL, Shreenivas A, Samsa J, Ward MC, Schmitt NC, Patel MR, Higgins KA, Teng Y, Steuer CE, Shin DM, Liu Y, Ahmed R, Koyfman SA. Intensity-Modulated Reirradiation Therapy With Nivolumab in Recurrent or Second Primary Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Nonrandomized Controlled Trial.JAMA Oncol.2024 Jul 1;10(7):896-904.

3.Yang J, Tang S, Saba NF, Shay C, Teng Y. Tumor secretome shapes the immune landscape during cancer progression.J Exp Clin Cancer Res.2025 Feb 10;44(1):47.

4.Yang J, Shay C, Saba NF, Teng Y. Cancer metabolism and carcinogenesis.Exp Hematol Oncol.2024 Jan 29;13(1):10.

5.Yang J, Chen F, Fu Z, Yang F, Saba NF, Teng Y. Blocking the TCA Cycle in Cancer Cells Potentiates CD36+ T-cell-Mediated Antitumor Immunity by Suppressing ER Stress-Associated THBS2 Signaling.Cancer Res.2025 Jun 2;85(11):2014-2026. .

6.Wang H, Franco F, Tsui YC, Xie X, Trefny MP, Zappasodi R, Mohmood SR, Fernández-García J, Tsai CH, Schulze I, Picard F, Meylan E, Silverstein R, Goldberg I, Fendt SM, Wolchok JD, Merghoub T, Jandus C, Zippelius A, Ho PC. CD36-mediated metabolic adaptation supports regulatory T cell survival and function in tumors.Nat Immunol.2020 Mar;21(3):298-308..

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