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脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种严重的遗传性神经肌肉疾病，是脊髓前角及延髓运动神经元退化变性，导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的神经变性病,随着病情的进展，肌无力可进一步导致骨骼系统、呼吸系统、消化系统及其他系统异常，其中呼吸衰竭是最常见的死亡原因。

SMA可由多种不同的基因变异引起，但一般特指由于运动神经元存活基因1(survival motor neuron 1，SMN1)变异导致的常染色体隐性遗传病，SMN1基因位于5号染色体长臂(5q11.2-q13.3)，负责编码运动神经元存活蛋白（SMN蛋白）,SMN蛋白是一组叫做SMN复合物蛋白中的一种，对于运动神经元的维持非常重要,这些运动神经元位于脊髓和大脑，传递大脑和脊髓发出的信号支配骨骼肌收缩，使身体产生运动。正常人90%的SMN蛋白是由SMN1基因转录成mRNA提供指令制造的，还有10%的SMN蛋白是由SMN2基因编码制造的。SMN1基因的突变会导致SMN蛋白水平降低，进而影响运动神经元的正常功能，最终导致肌肉无力和萎缩；SMN蛋白的减少或丧失会导致运动神经元的退化和死亡，进而引起SMA患者肌肉无力和进行性肌肉萎缩的症状。SMN2（Survival of Motor Neuron 2）基因和SMN1基因都位于5号染色体长臂，这两个基因序列的相似度极高，只有5个碱基的差异,其中3个碱基位于内涵子区域，在7号外显子上仅相差一个碱基，即c.840C>T，但这一个碱基的差异对基因表达具有至关重要的影响，会导致生成的蛋白质不稳定，容易被迅速降解，生理状态下SMN2转录合成的蛋白质只有10%是具有功能的，90%是不稳定的容易被降解。当SMN1基因的7号外显子发生纯合缺失或复合杂合突变时，SMN1无法指导合成功能性的SMN蛋白质，就会导致患病，但如果SMA患者的SMN2的拷贝数大于正常的2个拷贝，是3或4个拷贝的患者，SMN2代偿性的生成SMN蛋白的水平相对较高，患者的临床表现较轻，一般为青少年型或成年型，但SMN2基因变异一般不引起临床表型。

SMA主要以常染色体隐性遗传模式从父母双方遗传，即父母传递给患者的2个SMN1基因都无法发挥正常的生理功能。在一般人群中，正常个体的SMN1基因至少为1拷贝，SMN2基因可以为0拷贝，绝大数正常个体的SMN1:SMN2拷贝数为2:2，但也有正常个体SMN1基因多于2拷贝。在SMN1纯合缺失且SMN2拷贝数为3～4拷贝的个体中，约0.5%是无症状的，因为它们受到其他SMA保护因子的保护，如纤溶酶3 (PLS3)或神经钙蛋白δ (NCALD)、其他未知因子。

根据有无临床表型和是否携带致病变异，可将人群划分为3类：患者、携带者和正常人。SMA携带者是指一条染色体上的SMN1基因功能正常，另一条染色体的SMN1基因存在致病变异的个体，其表型正常，但有遗传传递风险。2名携带者结婚，后代就有1/4的概率为SMA患儿，1/2的概率为携带者。携带者基因型主要分为4种：[1+0]、[2+0]、[1+1D]、[2+1D](注："1D"是指发生在SMN1基因内的疾病相关的微小变异(1-copy-disease)。

SMN1基因变异筛查和检测方法有：多重连接探针扩增技术(MLPA)，荧光定量PCR(qPCR)，扩展性携带者筛查（ECS），微小变异检测，胚胎植入前遗传学检测(PGT)等。

来源：山一大二附院检验科

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