一项小鼠研究揭示，铁元素缺乏通过改写表观遗传程序，关闭了雄性性别决定的核心基因开关。

近日，大阪大学的立花诚（Makoto Tachibana）团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了一篇题为“Maternal iron deficiency causes male-tofemale sex reversal in mouse embryos”的研究论文。

这项研究首次揭示了铁代谢与哺乳动物性别决定之间的直接关系。在胚胎发育的关键窗口期，铁离子作为表观遗传调控的关键辅因子，直接决定了雄性性别决定基因Sry能否成功激活。

图1 论文截图

几十年来，生物学教材中一直传递一个“铁律”：胎儿（哺乳动物）的性别在受精瞬间即由父亲的精子决定——携带X染色体的精子形成女胎，携带Y染色体的精子形成男胎。

然而这项研究向这一传统认知发出挑战。研究团队发现，即便胚胎携带Y染色体，若在性别决定关键期遭遇铁缺乏，5%~7%的XY小鼠胚胎仍发育出卵巢结构，呈现出雌性表型。

这一现象被称为“雄性向雌性性别逆转”，其发生机制与一个名为Sry的关键基因密切相关。该基因位于Y染色体，是启动睾丸发育程序的“总开关”。也就是说，对于携带XY染色体的人，如果缺失了Sry基因，那么他看起来是女性。如果将Sry基因导入雌性小鼠基因组中，那么它将发育为雄性。

缺铁诱导性别逆转的实验证据

研究团队发现，雄性性别决定基因Sry的激活并非自动发生。它的启动子区域在激活前被一种名为H3K9me2的组蛋白修饰标记所“封印”，导致该基因的抑制转录。要解除这个封印，需要一种叫做KDM3A的组蛋白去甲基化酶，而KDM3A酶要正常工作，必须结合Fe²⁺作为其催化反应不可或缺的“燃料”或“辅因子”。

图2 铁代谢在胚胎性腺中，特别是在雄性性腺发育过程中的作用

研究团队通过多角度实验验证了铁-性别决定轴。

基因敲除模型：特异性敲除胚胎性腺体细胞中的铁摄入基因Tfrc后，XY胚胎性腺细胞内的Fe²⁺水平骤降，Sry基因启动子区域的H3K9me2标记显著增加，Sry表达几乎消失。

体外缺铁培养：将正常XY胚胎性腺置于低铁培养液中，性腺铁含量降至40%时，90%的样本发育成卵巢样结构。补充铁剂后，这一表型可被逆转。

母体缺铁模型：在胚胎性别决定窗口期（E6.5-E10.5）对孕鼠进行干预，获得以下结果（表1）。

表1 母体缺铁对XY后代性别发育的影响

值得注意的是，在饮食诱导模型中，单纯低铁饮食未引起性别逆转，但当母鼠同时携带Kdm3a基因功能缺失杂合突变时，低铁饮食即可诱发性别逆转。这提示遗传背景与环境因素的相互作用。

对人类健康的启示

铁缺乏是孕期最常见的营养缺乏症之一，世界卫生组织估计影响全球约35.5%的孕妇。虽然这项研究是在小鼠模型中进行，但其揭示的生物学机制（铁-表观遗传-基因表达调控）具有高度保守性。这一发现提示了我们，严重的母体铁缺乏可能是人类某些46-XY单纯性腺发育不全（性染色体是XY，但性腺发育不完全男性化）的一个之前未被充分认识的环境风险因素。

该研究也强调了保障孕妇充足铁摄入的重要性，不仅是为了预防母亲贫血和保障胎儿正常造血，还可能关乎胎儿复杂而精密的性别发育程序的正确执行。该研究还提示我们，环境因素（营养）可能通过表观遗传机制直接影响关键发育基因的表达和命运决定。

总的来说，这项发表于Nature的研究颠覆了我们对铁元素的传统认知，证实了它还发挥着操控基因表达、决定胚胎性别发育的重要作用，揭示了母体铁营养状态与胎儿性别发育之间令人惊讶的直接联系，为理解性腺发育障碍提供了全新视角，并为孕期营养干预敲响了警钟。