前言

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）具有异质性高、易复发转移等特点，约60%的患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段，5年生存率仅为30%-50%。近年来，免疫治疗逐渐在头颈部肿瘤的治疗中发挥重要作用，与此同时，抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体等新药探索亦层出不穷，展现出成为未来“黑马”的潜力。在近日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，同济大学附属东方医院郭晔教授分享了HNSCC的新药研发进展，医脉通特邀郭晔教授就相关热点问题展开深入探讨。

- 郭晔教授 -

  • 主任医师

  • 同济大学附属东方医院

  • 新药一期临床试验中心主任

  • 中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会前任主委

  • 中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委

  • 中国医促会鼻咽癌防治分会副主委

  • 中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委

  • 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

  • 中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

  • 上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委

2025 ASCO公布的NIVOPOSTOP研究数据显示，术后辅助放化疗联合纳武利尤单抗可显著降低高危头颈部鳞癌患者的复发风险，您如何评价这一方案的临床意义，是否足以推动该方案成为新标准？

郭晔教授

局部晚期HNSCC是临床常见的恶性肿瘤。传统治疗模式主要依赖于外科手术联合术后辅助放疗或根治性同步放化疗（CCRT）。随着免疫治疗在复发转移性HNSCC取得成功，其应用逐渐扩展至局部晚期领域。然而，既往尝试在根治性CCRT基础上联合免疫检查点抑制剂（ICI）的多个研究均未获得阳性结果。

令人鼓舞的是，在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，GORTEC协作组报告了NIVOPOSTOP研究的初步分析结果。该研究针对接受根治性手术且伴有术后高危因素的局部晚期HNSCC患者，在标准术后辅助CCRT基础上联合纳武利尤单抗辅助治疗。结果显示，该方案显著改善了患者的无病生存期（DFS）。

这是过去三十年间局部晚期HNSCC术后辅助治疗领域首个取得阳性结果的关键性研究。此前，包括PD-L1辅助治疗、抗血管生成药物及小分子药物在内的多种策略均未能证实生存获益。

该研究的阳性结果具有重要临床价值：既往数据显示，即使接受根治性手术并存在高危因素，此类患者的5年生存率仍不足50%。NIVOPOSTOP研究证实，在标准术后辅助CCRT基础上增加纳武利尤单抗辅助治疗可显著提升DFS，并有望带来总生存期（OS）获益。因此，该方案为这部分高危患者提供了一个新的、有效的术后辅助治疗选择。

KEYNOTE-689研究同样探索了帕博利珠单抗在局部晚期头颈鳞癌围术期的应用。您认为该研究的设计亮点是什么？其结果对临床实践的核心启示有哪些？

郭晔教授

KEYNOTE-689研究聚焦于围手术期全程免疫治疗策略，旨在评估帕博利珠单抗作为新辅助治疗，术后继续联合标准放疗（±顺铂）作为辅助治疗和维持治疗，与未经新辅助治疗、单独的辅助放疗（±顺铂）作为辅助治疗方案相比，在可切除的III期或IVA期局部晚期HNSCC初治患者中的疗效和安全性。

在今年的ASCO年会上更新的KEYNOTE-689研究数据显示，无论是在全人群还是在不同PD-L1 CPS表达水平的亚组中，该方案均能显著改善患者的无事件生存期（EFS），并在OS方面也显现出获益趋势。

该研究的亮点在于通过引入新辅助免疫治疗，相当一部分高危患者得以转化为低危状态。这种风险状态的转变，使得术后辅助放疗的强度得以降低。值得注意的是，即便在降低放疗强度的前提下，试验组仍显示出EFS获益，这有力证明了降低治疗强度的策略在改变术后放疗模式及减少相关并发症方面的重要临床价值。此外，KEYNOTE-689研究为未来探索更多临床研究方向奠定了基础，例如优化新辅助治疗方案、改进手术方式以及调整术后放疗强度等。这些探索不仅有望提升疗效，更有助于最大限度降低患者术后并发症风险，并改善其长期生活质量。

KEYNOTE-689研究是过去30年来首个在可切除的局部晚期头颈鳞癌患者中取得阳性结果的临床研究，因此意义更为重大。KEYNOTE-689研究入组人群覆盖广泛，且主要终点（EFS）结果具有高度说服力。基于该研究的积极数据，据最新信息，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准该方案用于可切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌成年患者。

除PD-1/EGFR抑制剂外，全球头颈鳞癌研发管线中哪些新靶点药物（如TIGIT、ADC、双抗）最具黑马潜力？您团队目前正在重点研究哪些创新机制？

郭晔教授

在头颈鳞癌新药研发领域，除免疫检查点抑制剂及抗EGFR单抗外，当前尚有诸多创新疗法处于临床研究阶段，同济大学附属东方医院抗肿瘤新药I期临床试验中心承担了其中大部分新药的临床研究任务。

ADC是当前的研发热点之一。除乳腺癌和肺癌外，ADC药物在头颈鳞癌治疗中也展现出潜力。鉴于头颈鳞癌具有丰富的肿瘤抗原表达谱，包括EGFR、B7-H3、TROP2及NECTIN-4等已知ADC靶点均存在不同程度的表达。因此，靶向这些抗原的多种ADC药物，以及如EGFR/HER3双抗ADC等新型结构药物，均已在头颈鳞癌领域开展广泛研究。

在研ADC药物中，靶向EGFR的ADC目前进展较为突出。其已获得鼻咽癌适应症的国家级受理，针对头颈鳞癌的III期临床研究亦在进行中。然而，头颈鳞癌患者普遍体能状态较其他瘤种患者差，对ADC药物的耐受性更具挑战，因此，基于EGFR靶点的非化疗抗体改良策略也显示出良好前景。例如，两种靶向EGFR的双特异性抗体药物——抗EGFR/TGF-β抗体及抗EGFR/LGR5抗体，目前均已进入全球性复发转移性头颈鳞癌一线治疗的注册性临床研究。

未来重要的研发方向之一，是将此类双抗或ADC药物与增效型免疫治疗药物进行前线联合治疗探索。这类联合策略已在国内外（包括本中心）开展初步研究。借鉴复发转移性膀胱癌或乳腺癌的治疗模式，未来头颈鳞癌的一线治疗有望采用ADC或双抗联合单药化疗方案，替代传统的含铂双药化疗，不仅有望提升疗效，更可能显著降低复发转移性头颈鳞癌治疗的相关毒性。

编辑：Faline

审校：郭晔教授

排版：Faline

执行：Faline

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