2022 年，铜死亡（Cuproptosis）作为一种全新的铜依赖性程序性细胞死亡方式被发现，铜离子通过靶向线粒体代谢通路和诱导蛋白聚集，触发细胞死亡。其核心机制是“蛋白质毒性应激”，区别于凋亡、焦亡、铁死亡的新型死亡模式。

如何将纳米材料驱动的铜死亡治疗拓展到多元化疾病的治疗中，如肿瘤治疗、抗菌治疗、伤口愈合、组织工程等，成为当前生物医学研究的前沿方向。

https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2025/CS/D5CS00083A

近期，施剑林院士、逯向雨、毛丽杰等人在《Chemical Society Reviews》发表题为 “Cuproptosis: mechanisms and nanotherapeutic strategies in cancer and beyond”的综述论文，系统阐述了铜死亡纳米医学的研究进展与未来图景。

“纳米铜死亡（Nanocuproptosis）” 概念的提出：

作者首次创新性地提出“纳米铜死亡”的定义，强调利用纳米材料的独特理化特性（如靶向递送、刺激响应性释放、催化活性等），将铜离子精准递送至病变部位，诱导局部铜过载引发铜死亡，同时最大限度减少正常组织的铜暴露。“Nanocuproptosis”强调了纳米医学在调节铜离子动力学及增强铜死亡疗效方面的独特特性，使纳米技术与铜死亡机制深度结合。

多维度解析铜死亡纳米医学体系：

随后文章深入探讨了铜死亡纳米医学的生物化学机制、铜死亡纳米材料的设计和特异性治疗策略，以及以铜死亡为核心的协同抗癌疗法。此外，本综述还探讨了铜死亡在肿瘤治疗之外的扩展应用，如抗菌、伤口愈合和骨组织工程等领域，强调了其在开辟创新治疗策略方面的巨大潜力。最后，该综述从基础研究、前临床毒理研究到临床研究等方面，评估了铜死亡纳米医学的临床转化潜力。

前言：

人体内微量元素铜总量仅75至100毫克，但在新陈代谢、生物合成等多种生物过程中不可或缺，且在细胞死亡调控中扮演关键角色。铜稳态紊乱与多种疾病发病机制相关，维持其稳态对健康至关重要。研究表明，细胞内铜积累会诱导氧化应激、干扰细胞功能。铜死亡作为一种新型铜依赖性程序性细胞死亡形式，不依赖活性氧（ROS）生成，而是通过破坏线粒体代谢核心组件（如 DLAT、Fe-S蛋白）诱导细胞死亡。多种药物和化合物可触发铜死亡，但受限于生物利用度低、缺乏选择性及半衰期短等问题。因此，准确、特异性调节目标部位铜离子对提高铜死亡抗癌疗效、减少副作用至关重要，开发合适的铜递送系统意义重大。过去二十年，众多纳米材料被开发用于生物医学，包括有机、无机及复合材料。铜基纳米材料因其独特的光学、声学等特性展现出广阔应用前景，在纳米医学中具有高生物相容性、长循环时间及高靶向性能等优势。铜递送纳米系统有望特异性增加疾病部位铜水平、诱导细胞死亡。铜死亡纳米药物旨在提高铜死亡治疗效果、减少铜在正常组织的不良释放。

本综述全面概述了铜死亡纳米医学研究进展，特别关注癌症治疗。首先讨论了纳米材料介导铜死亡的生化基础，包括铜稳态、铜基纳米材料性质及纳米铜死亡机制。随后总结了铜死亡纳米诱导剂的设计和构建，并讨论了提高治疗特异性的策略。还强调了铜死亡与其他癌症治疗方式的结合及其潜力。此外，探讨了铜死亡在抗菌治疗、伤口愈合和骨组织工程中的应用及未来前景。最后，通过整合多学科观点评估了铜死亡的临床应用，并讨论了面临的挑战和未解决问题，以促进该领域的发展及临床转化。

图1：铜死亡纳米医学的机制及生物医学应用。

纳米铜死亡以铜离子介导的线粒体蛋白毒性应激与氧化应激为核心机制，铜基纳米材料凭借可调的理化性质（如尺寸、表面电荷、刺激响应性），可实现铜离子的病灶特异性富集，在肿瘤治疗、抗菌、伤口治疗和骨修复中具有独特的调控作用（图1）。

图2：铜在癌症进展和癌症治疗中的作用。

铜稳态的紊乱对人体健康至关重要，其失衡与多种严重疾病，特别是多种类型的癌症（如肺癌、乳腺癌、胆囊癌、前列腺癌、胃癌及胰腺癌等）密切相关。一个多世纪以来，研究发现肿瘤组织中的铜含量显著高于健康组织，且与肿瘤进展相关。在癌症进展中，铜至少在增殖、血管生成和转移这三个关键过程中发挥重要作用（图2）。机制上，铜可直接结合 MEK1、PDK1、PI3K 及 ULK1/2 激活增殖信号通路，同时通过 NF-κB/HIF-1α 轴促进血管生成因子分泌，此外，铜还通过上调ATOX-ATP7A-LOX通路，促进肿瘤转移。基于上述铜在肿瘤发展中的关键作用，靶向铜代谢已成为癌症治疗的重要策略。治疗层面，利用铜螯合剂或离子载体干预肿瘤内铜稳态可诱导细胞死亡，而⁶⁴Cu标记的 PET 成像技术为肿瘤的精准诊断与治疗提供了可视化策略。

图3：铜死亡纳米医学的生物化学机制。

与其他与氧化应激相关的细胞死亡程序不同，铜死亡是一种独特的铜依赖性程序性细胞死亡形式，主要由蛋白质毒性应激驱动。多种药物和实验性化合物，如伊利司莫（elesclomol，ES）、双硫仑（disulfiram，DSF）和铜(II)–二硫代氨基甲酸盐，已被证明能在多种癌细胞中诱导蛋白毒性应激。然而，这些小分子在临床应用中面临重大挑战，包括非特异性的生物分布、血液半衰期短，以及因过量用药引起的全身性不良反应。

构建能够诱导铜死亡的纳米材料是一种新兴策略，旨在克服这些局限性。纳米铜死亡涉及线粒体蛋白毒性应激和氧化应激的协同作用（图3）。在线粒体蛋白毒性应激通路中，铜离子通过CTR1（铜转运蛋白）/ZnT1（锌转运蛋白）跨膜转运系统，或借助铜离子载体（如DSF/Cu）进入细胞，胞内Cu2+在线粒体中被FDX1还原为Cu+，并直接与脂酰化DLAT相结合，导致脂酰化蛋白寡聚化和Fe-S簇蛋白失稳，最终引发细胞线粒体功能紊乱和铜死亡。在氧化应激协同机制中，纳米材料通过靶向递送或响应性释放实现铜离子在肿瘤细胞内的特异性富集，并凭借其氧化还原活性催化Fenton-like反应，产生活性氧（ROS），加剧肿瘤细胞内氧化应激状态，或通过消耗谷胱甘肽（GSH）敏化线粒体蛋白毒性应激。这种蛋白毒性应激与氧化应激的双重损伤机制，通过纳米载体的精准调控得以协同增强，从而显著提升铜死亡效率及肿瘤治疗特异性。

图4：靶向铜死亡治疗的铜基纳米材料。

基于铜的纳米材料因其独特的物理化学性质和优异的生物活性，在铜死亡癌症治疗中展现出巨大潜力。这些纳米材料不仅能作为铜离子供体直接诱导癌细胞发生铜死亡，还能作为小分子药物的纳米载体，提高靶向性和治疗效果。然而，设计基于铜的纳米材料面临诸多挑战，例如表面配体结构的调控、各层级分子尺度精度的实现、组成、形态、尺寸和微观结构的控制，以及快速大规模生产的能力。

得益于独特的理化性质（如可调的尺寸/形貌/电荷、氧化还原活性、刺激响应性）与优异的生物活性，铜死亡纳米诱导剂包含了多元化材料体系，如铜离子载体、铜基金属-有机框架（Cu-MOFs）、铜基有机纳米材料、铜基无机纳米材料以及铜基杂化纳米材料（图4）。此类材料一方面作为铜离子供体，通过精准调控铜离子的时空释放诱导肿瘤细胞发生铜死亡，另一方面还可作为纳米载体，负载小分子药物提升靶向性和治疗效果。

图5：提高纳米铜死亡特异性肿瘤治疗的策略。

尽管已经开发出多种铜死亡诱导剂，但通过非特异性递送方式引入的外源性铜所导致的铜稳态紊乱可能会引发潜在的不良反应。因此，靶向药物递送对于提高铜死亡治疗特异性至关重要。目前，已有多种策略被提出以增强铜在肿瘤部位的特异性释放（包括肿瘤靶向、肿瘤微环境响应以及外部刺激），并在优化铜死亡治疗效果方面展现出显著成效（图5）。

从纳米材料设计视角，系统阐述增强铜死亡特异性治疗的多种策略：一，优化靶向效率，通过精准调控纳米材料尺寸以利用增强渗透与滞留（EPR）效应实现被动靶向，或在材料表面修饰肿瘤特异性配体，借助受体–配体特异性识别机制实现主动靶向，提升铜基纳米材料向肿瘤部位的递送精准性；二，构建外源性刺激响应体系，利用超声、磁场、热、光等物理刺激，触发纳米材料响应性释放铜离子，并避免正常组织暴露；其三，开发内源性肿瘤微环境（TME）响应体系，基于肿瘤微环境特征性的酸性pH、高硫化氢（H₂S）水平、高谷胱甘肽（GSH）及高活性氧（ROS）水平，设计TME响应型纳米材料，实现铜基纳米材料在肿瘤区域的智能释放与精准激活。

图6：铜死亡介导的肿瘤协同治疗策略。

由于肿瘤具有异质性、复杂性和多样性，仅依靠铜死亡来达到治疗效果可能并不足够。因此，将铜死亡与其他治疗方式相结合的协同疗法在癌症治疗中发挥着至关重要的作用（图6）。通过将铜死亡与免疫疗法（IT）、气体疗法（GT）、饥饿疗法（ST）、化疗动力学疗法（CDT）、光动力疗法（PDT）、光热疗法（PTT）、声动力疗法（SDT）、化疗（CHT）及放射疗法（RT）等新兴治疗模式相整合，借助不同疗法独特的作用机制，如诱导活性氧（ROS）生成、调控细胞死亡类型（自噬、焦亡、坏死等）或激活免疫应答，构建多维度协同抗肿瘤效应，为肿瘤治疗提供了丰富且极具潜力的治疗路径 。

将铜死亡与各种纳米疗法相结合，展现了其在改善抗癌效果方面的多功能性。纳米材料介导的铜死亡在癌症治疗中具有几个独特优势：（1）纳米技术增强了铜离子的靶向递送，从而放大了铜死亡的效果，并最小化了对正常组织的非靶向毒性；（2）铜死亡是一种非炎症性的细胞死亡形式，不依赖于通常与炎症相关的活性氧（ROS）；（3）铜死亡能够激活全身免疫反应以抑制肿瘤生长；（4）铜死亡能有效克服某些化疗药物和获得性辐射抗性，从而提高协同治疗效果。尽管铜死亡与纳米技术的结合在抑制肿瘤方面取得了显著成效，但这些协同策略仍面临一些潜在挑战。采用多模态疗法可以通过更多渠道产生比单一铜死亡更好的治疗效果。但并非治疗中使用的药物越多，治疗效果就越好。药物的尺寸、剂量-效应关系以及系统毒性也需要仔细考虑。此外，结合先进且准确的诊断工具也可以提高铜死亡纳米诱导剂的治疗效率。

众多研究已广泛探讨并充分证实了铜死亡纳米药物在肿瘤治疗中的治疗潜力。然而，铜死亡的应用潜力远不止于肿瘤治疗领域。初步研究已揭示了其在抗菌治疗、伤口修复以及组织工程方面的显著潜力，凸显了铜死亡在多个医学领域中的多功能治疗能力，并为创新治疗策略开辟了新的途径。

图7：纳米铜死亡的潜在治疗应用。

在抗菌治疗中，铜离子通过破坏细菌能量代谢核心（线粒体），诱导细菌呈现类铜死亡机制的线粒体损伤，为感染相关的创面治疗及骨组织修复提供抗感染与促再生协同效应；而针对自身免疫疾病的铜死亡治疗则代表了一个极具前景的研究方向，通过精准识别并作用于异常增殖的免疫细胞（如类风湿关节炎种异常活化的成纤维样滑膜细胞、银屑病中抗凋亡的角质形成细胞），诱导铜死亡以清除过度活化细胞，有望重塑免疫细胞亚群平衡、调控免疫稳态（图7）。

图8：铜死亡的临床转化能力依赖于铜基纳米材料的早期设计与开发、药物毒理学测试，以及在不同疾病阶段的安全性和有效性评估。

众多铜基纳米材料已被证明能够调控细胞铜死亡，这为开发基于铜死亡的治疗策略提供了有前景的方向。然而，由于多种原因，这些铜死亡纳米诱导剂的临床转化情况并不理想。推进铜死亡的临床转化可能是一个复杂的过程，需要化学、材料科学、生物学、药学和临床医学等多个学科之间持续紧密的跨学科合作（图8）。

总结：

铜死亡作为一种新型程序性细胞死亡形式，近年来备受关注。自2022年铜死亡详细分子机制被提出后，铜离子载体因其在根除恶性肿瘤方面的潜力而引发广泛兴趣。然而，小分子铜离子载体在临床应用中受限于短半衰期、非特异性生物分布及过量使用的全身不良反应。为克服这些局限，研究人员转向纳米技术，设计含铜纳米材料以开发以铜死亡为核心的协同癌症纳米疗法。纳米材料凭借其独特理化性质，能原位靶向并破坏肿瘤组织，同时减少对正常组织的不良影响，具有巨大临床转化潜力。

本综述概述了铜死亡纳米医学的最新进展，并指出理想的铜死亡纳米剂应具备的关键特性：

  • 优化的理化性质：包括最佳粒径（20-200纳米）、略带负电的表面电荷及可生物降解的基质，以增强肿瘤穿透、免疫逃逸及生物安全性；

  • 优化的铜负载能力：如MOF-199展现出约30%的铜负载效率，通过持续释放铜离子实现优异治疗效果；

  • 刺激响应性与可控释放动力学：如pH/GSH双重响应的DOX@Fe/CuTH纳米颗粒及GSH/H2S双重响应的F127MOF-199纳米颗粒，能在模拟肿瘤条件下高效释放铜离子，同时在正常生理环境中保持结构稳定；

  • 增强的线粒体靶向能力：结合TPP基团或线粒体靶向肽的含铜纳米平台，通过增强亚细胞定位，可显著提高铜死亡效率。其中，F127MOF-199纳米平台尤为突出，它整合了铜死亡与免疫治疗的潜力，为持久抗肿瘤治疗效果提供了新策略。

然而，为支持高性能含铜纳米材料在生物医学应用中的合理设计及临床转化，仍需解决以下挑战：

  • 深入探究铜死亡机制：需更详细地探究和验证与铜死亡相关的分子机制和通路，以理解其在不同疾病中的治疗作用，并研究其与其他程序性细胞死亡的协同机制，优化联合治疗方案；

  • 提高靶向效率：需采取特定措施增强含铜纳米材料的肿瘤特异性蓄积，减少对正常组织的脱靶毒性；

  • 实时监测与评估：利用先进诊断方法（如MRI、CT或PET-CT）对铜死亡治疗效果进行实时监测和评估；

  • 跨学科融合：将机器学习、生物信息学与纳米技术相结合，加速新型诱导铜死亡的纳米材料的研发和临床转化；

  • 考虑治疗功效与量产能力：在设计用于癌症铜死亡的纳米材料时，需同时考虑治疗功效和量产能力，以确保其成功转化为临床应用。

作者简介

逯向雨

主要研究领域：研究方向单原子催化医学，为多学科前沿交叉领域，涉及催化医学、材料化学、生物科学、医学、药学、纳米医学、生物材料等学科及其交叉方向，致力于各种重大疾病的催化治疗及其机制探究。本科毕业于中南大学，博士毕业于中国科学院大学，师从施剑林院士。近年来以第一/通讯作者在National Science Review, Nature Communications, Advanced Materials, J. Am. Chem. Soc.、Nano-Micro Letters、Chemical Society Reviews等期刊发表论文多篇，担任Nature Communications，Advanced Materials 等期刊的审稿专家，National Science Open（《国家科学进展》，NSO）青年编委。曾获得中国科学院院长特别奖（2021年）、中国硅酸盐学会优秀博士学位论文奖（2023年）、材料人2023年优秀青年科学家等奖项。

Email:xiangyulu@126.com

毛丽杰

主要研究领域：铜基纳米材料和纳米催化剂在肿瘤治疗、炎症性皮肤病（糖尿病溃疡、银屑病、特异性皮炎等）治疗中的设计、合成和生物医学应用。博士毕业于华东理工大学，师从刘昌胜院士、陈芳萍教授，现为同济大学博士后，师从施剑林院士。在Nature Communications, Advanced Materials, Journal of the American Chemical Society., Chemical Society Review等期刊发表论文多篇，曾获上海市超级博士后激励计划。

Email:mmall0521@163.com

施剑林院士

主要研究领域：纳米材料的可控合成与催化应用，无机纳米生物医用材料在重大疾病领域的应用基础研究，在国际上率先提出“催化医学”全新生物医学研究方向，促进了生物、医学、化学、药学等领域的交叉研究。中国科学院院士，中国医学科学院学部委员，国家杰出青年基金获得者（1996），教育部长江学者特聘教授（2008），国家级高层次领军人才。承担国家重点研发计划、国家自然科学基金委重点项目等科技任务。在Nat. Nanotechnol., Sci. Adv., Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc.等期刊上发表学术论文 900 余篇，SCI被引 86,000余次，H-index为 153，2015年至今连续入选科睿唯安全球高被引科学家。以第一完成人获国家自然科学二等奖一项（2011）、上海市自然科学一等奖两项（2008、2014）和上海市科技进步一等奖一项（2009）等科技奖励。

本文来自公众号“材料科学与工程”，感谢作者团队支持。