肝脏是一个独特的免疫器官，由多种类型的免疫细胞组成。其中，肝脏巨噬细胞在维持肝脏稳态方面发挥着非常关键的作用，其功能与空间位置及所处的环境密切相关。肝脏汇管区由门静脉、肝动脉、胆管及淋巴管多个管道共同组成，其功能障碍与肝脏疾病的发展密切相关。然而，目前对于参与肝脏汇管区免疫稳态调控的免疫细胞了解甚少。3D介观成像和单细胞转录组测序的结合，有望实现特定细胞群在器官内的空间定位与其分子表型信息的关联，将有助于人们理解排布在特定空间位置的免疫细胞功能。
2025年6月19日，海南大学生命健康学院免疫调控与成像团队在Nature Immunology期刊在线发表题为“Neuroprotective liver portal area macrophages attenuate hepatic inflammation”的研究论文。该研究通过完整肝叶的三维成像结合单细胞测序，从空间分布、发育起源及功能特征三个维度，鉴定出一类特异性富集于肝脏汇管区的CX3CR1+CD63+巨噬细胞亚群（命名为LPAM）。研究发现LPAM通过抑制中性粒细胞浸润延缓非酒精性脂肪肝炎进展，通过维持交感神经结构的完整性参与肝脏免疫稳态调控。
为了解析完整肝脏中巨噬细胞空间排布和分子表型，研究人员利用前期发展的liver-CUBIC光透明成像技术和显微光学断层成像技术，对CX3CR1GFP/+小鼠的完整肝叶进行了单细胞分辨率成像（图1）。他们发现，肝脏中的CX3CR1+细胞不仅分布在肝被膜，还在肝脏汇管区密集排列。结合单细胞转录组测序分析，研究人员将这类分布在肝脏汇管区且具有独特转录特征的肝脏巨噬细胞亚群，命名为LPAM。
图1.三维介观成像及单细胞测序分析定义肝脏汇管区的巨噬细胞亚群。
研究人员通过对CX3CR1GFP/+小鼠注射anti-CSF1R抗体来阻断CSF1-CSF1R信号，以及构建CSF1R分子敲除的CX3CR1CreER/+ CSF1Rfl/fl转基因小鼠，和Flt3l缺陷的CX3CR1GFP/+Flt3l-/-小鼠，证明LPAM的发育和生存依赖于CSF1-CSF1R轴，不依赖于FLT3-FLT3L轴，该数据也进一步表明汇管区的CX3CR1+LPAM并非树突状细胞。通过构建骨髓嵌合体小鼠模型和连体小鼠模型，该研究证实肝脏汇管区的CX3CR1+LPAM与被膜的CX3CR1+LCM类似，可由骨髓细胞成功重构。通过对CX3CR1GFP/+小鼠肝脏进行抗酪氨酸羟化酶（TH）染色，3D成像数据显示，交感神经元在门静脉区域与LPAMs交织分布，且交感神经元通过其神经末梢直接与LPAMs紧密接触。进一步的肝实质细胞抗原释放的在体可视化实验，证明了LPAM可以捕获肝实质细胞来源抗原。有趣的是，生理条件下LPAMs与汇管区的T细胞表现出密切而稳定的接触，提示LPAMs可能参与调节汇管区的T细胞免疫反应。体外细胞增殖实验证明，LPAM能够强烈刺激CD4+ T细胞的增殖，并诱导高比例的调节性T细胞（Treg）。这些数据提示LPAM在维持肝脏稳态中发挥重要作用。进而，通过特异性剔除LPAMs的方法，探索了LPAMs对肝脏病理进展的影响。研究表明LPAMs缺失致使NASH炎症性粒细胞浸润增加，以及TH神经纤维丢失加剧，揭示了LPAMs在NASH病变过程中起到了维持肝脏稳态和神经保护的作用。
海南大学生命健康学院徐梦丽博士后和刘征研究员为该论文的共同第一作者，张智红教授，骆清铭院士和刘征研究员为该论文的共同通讯作者。该项研究的参与者还包括海南大学（潘奇、蔡浈桢、黄松林、许逸伦、刘佳阳、范展）和华中科技大学（李鑫琳、王欣如、翟雨婕、杨杰、栗博睿、鲁亚芳、高露露、韩雨桐）的研究人员。
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02190-y
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