今天凌晨

《自然》（Nature）上线多篇论文

北京大学三项成果同时在线发表
上演“帽子戏法”

化学与分子工程学院陈鹏教授团队和

生命科学学院伊成器教授团队合作成果

可编程假尿苷编辑与解码实现RNA密码子扩展

化学与分子工程学院马丁教授团队和

中国科学院大连化物所徐舒涛研究员团队合作成果

正交转化技术破解真实混合废塑料高值化回收难题

化学与分子工程学院雷晓光教授团队和
中国科学院动物研究所康乐教授团队合作成果
解码蝗虫体内聚集信息素生物合成
与关键反应酶

包括最新上线的三篇文章在内

今年以来，北大已在

Nature、Science、Cell三大国际顶尖刊物（CNS）上

共计发表了38篇成果

交出了优异的科技创新年“上半年答卷”

1、Nature | 生命语言升级：陈鹏-伊成器发展RNA密码子扩展技术，改写生命编程语言

生命如同一台精密的生物计算机，其核心编程语言由DNA分子中 A、T、C、G 四种碱基构成的64组密码子组成。这些遗传密码通过 RNA 介导的翻译过程，指导细胞利用20种标准氨基酸合成功能各异的蛋白质。突破这一天然遗传密码的限制，将开启生命编程的新维度，为生物医学领域带来革命性变革。

传统的 DNA 密码子扩展技术在真核生物系统中存在引发终止密码子通读等安全性问题1。这促使科学家将目光转向更具可塑性的 RNA 分子。RNA 不仅摆脱了 DNA 的复制与修复限制，其天然存在的 170 余种化学修饰更为遗传密码的工程化改造提供了丰富素材。

2025年6月25日，北京大学化学与分子工程学院的陈鹏团队和生命科学学院伊成器团队合作在 Nature 发表题为RNA codon expansion via programmable pseudouridine editing and decoding 的论文，通过 RNA 假尿嘧啶 Ψ 修饰的定点编程，首次创造并编码了三个 ΨCodon “密码子”，进一步筛选并获得了选择性解码 ΨCodon 的 tRNA 。该方法成功构建了一套基于RNA修饰的新型编程语言，突破了64种密码子和20种天然氨基酸的“中心法则”限制，可驱动活细胞将非天然氨基酸定点、精准融入蛋白质的生物合成，实现蛋白质在细胞内的化学“定制合成”，从而可实现对纷繁复杂的蛋白质“变体”的精准体内合成和原位研究。这不仅拓展了生命系统的设计空间，更为合成生物学和精准医学开辟了新路径。通过重构生命的信息处理原件，生命编程的基本范式正在被改写。

RNA 密码子拓展技术：编码和解码全新的RNA密码子

该研究通过开发新型 RNA 密码子系统，突破了传统 DNA 遗传密码的 64 种密码子限制，实现了对非天然氨基酸的精准编码与解码。研究团队采用序列特异性的假尿苷（Ψ）修饰技术，利用向导 RNA 在目标转录本的 UGA 终止密码子上引入 Ψ 修饰，成功构建了新型人工密码子"ΨGA"（这类修饰的终止密码子统称为 ΨCodon ），为蛋白质的定制合成和工程改造提供了全新的编码工具（图1）。

为实现 ΨCodon 的高效解码，研究者基于合成酶-tRNA 的晶体结构数据，构建了饱和单点突变文库，并通过筛选获得了具有高度密码子偏好性的 tRNA 变体（ΨGA-tRNAPyl）。该 tRNA 变体在多种报告系统中均表现出对 ΨGA 的特异性识别能力，确保其解码过程不会干扰天然 UGA 终止密码子的正常功能。最终，通过整合 ΨGA 编码模块与 ΨGA-tRNAPyl 解码模块，研究团队成功构建了 RCE(ΨGA) 系统，为人工设计功能性蛋白质开辟了新途径。

图1. RNA 密码子拓展策略示意图。该策略包含编码和解码两个核心过程，从而实现非天然氨基酸的特异性插入。

RCE系统具有更高的全局特异性

成功构建 RCE(ΨGA) 系统后，研究团队采用多种组学方式对该技术的全局特异性进行了系统性验证。首先，通过前期开发的Ψ修饰测序技术 "PRAISE"，在全转录组水平检测发现该系统仅产生少量脱靶修饰，且未影响正常终止密码子。进一步，研究团队采用核糖体分析技术评估翻译组特异性，结果显示 RCE 系统能精准识别 ΨGA 密码子进行翻译，同时全转录组中 UGA 密码子的非特异性通读率显著低于传统遗传密码扩展技术（Genetic Code Expansion）。

为全面评估翻译产物的特异性，研究团队利用利用非天然氨基酸TetBu分子的四嗪基团，与反式环辛烯偶联的生物素分子的成键反应，实现了全蛋白质组范围内非天然氨基酸插入位点的精准检测。蛋白质组学分析表明，RCE系统的脱靶蛋白数量较传统GCE技术显著减少，GO功能富集分析进一步证实其对关键生物学通路无明显干扰（图2）。

综合转录组、翻译组和蛋白质组三个层面的分析结果，充分证明 RCE 技术通过 Ψ 修饰密码子的特异性编解码，实现了非天然氨基酸的高精准插入并显著降低了脱靶效应。

图2. 蛋白质组分析显示RCE系统在全蛋白质组中具有全局特异性。

RCE密码子的拓展

研究团队进一步拓展了 RCE 系统的密码子范围。通过采用与 ΨGA-tRNAPyl 类似的筛选策略，成功获得了针对 ΨAA 和 ΨAG 密码子的特异性 tRNA 解码器。实验验证表明，这三种 tRNA 解码器（ΨGA-tRNAPyl、ΨAA-tRNAPyl和ΨAG-tRNAPyl）表现出优异的正交性：每个解码器仅识别其对应的 ΨCodon ，而不会通读其他类型的 Ψ 修饰密码子（图3）。

图3. 三对 ΨCodon: (ΨCodon)-tRNAPyl 具有专一性，两两正交。

RCE系统的应用

研究团队通过 RCE 系统实现了蛋白质功能的精准调控。以 Src 激酶为研究对象，研究人员在其催化活性中心特异性插入含反式环辛烯基团的非天然赖氨酸（TCOK），成功构建了化学可激活的激酶突变体。实验证实，该系统能高效识别 ΨGA 密码子并准确插入 TCOK ，形成活性被暂时"锁定"的激酶。当加入四嗪（Tz）分子后，TCOK 被剪切恢复为天然赖氨酸，从而释放激酶活性。通过免疫印迹和磷酸化蛋白质组学分析，研究团队验证了该系统的精确调控能力，证明 RCE 系统特异、高效地实现功能性非天然氨基酸的插入。

图4. RCE系统特异、高效地实现功能性非天然氨基酸的插入从而调控Src激酶活性。

研究团队进一步验证了 RCE 系统的普适性，成功利用 ΨAG 密码子及其对应 tRNA 解码器，在肿瘤抑制蛋白 p53 的关键核定位序列中精准插入TCOK非天然氨基酸。实验证实，该系统能实现对 p53 蛋白入核过程的时空特异性化学操控。这一突破性进展不仅体现了RCE系统在蛋白质工程中的应用前景，更为合成生物学和生物医学研究提供了全新的工具平台。

本研究通过开发 ΨGA、ΨAA 和 ΨAG 三种新型RNA 密码子，建立了具有高度特异性的遗传密码扩展系统。该系统可以实现非天然氨基酸的精准插入，并支持具有化学成键/断键活性的功能基团整合，为蛋白质在活细胞内的定制合成和工程改造提供了全新策略。这项研究不仅突破了天然遗传密码的限制，更为合成生物学和精准医学研究提供了革命性的工具平台，为未来设计人工生物系统和开发新型生物疗法奠定了重要基础。

陈鹏教授、伊成器教授为本文的共同通讯作者。北京大学前沿交叉学科研究院2019级博士研究生刘江乐、北京大学生命科学学院博士后闫学青博士、前沿交叉学科研究院2020级博士研究生乌浩为本文的共同第一作者。

本工作获得科技部、农业部、国家自然科学基金委、北京市科学技术委员会、北京分子科学国家研究中心、新基石基金会和科学探索奖等项目的支持。

此外，北京大学核糖核酸北京研究中心和北京科学智能研究院温翰研究员提供了核酸分子理论计算的专业指导意见；上海科技大学刘如娟课题组也在核酸分子生化检测方面做出了重要贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09165-x

2、北大马丁-王蒙团队《自然》发文：正交转化技术破解真实混合废塑料高值化回收难题

自工业革命以来，人类大量使用煤、石油、天然气等化石能源，获得电能、塑料和农药等社会发展所必需的能源和物资。但人类在满足自身需求的同时却产生大量的废弃物，严重破坏自然界自身的“碳循环”平衡，进而引发气候变暖、生态破坏等一系列环境问题。其中，塑料的广泛使用和大规模遗弃也使其成为全球性环境治理难题之一。每年全球新增塑料制品产量超过4亿吨，具有强度高，稳定性好的优点，但在废弃后却因具有耐久性强、难降解的特性，长期滞留于自然环境中，造成严重“白色污染”。

同时，海洋塑料垃圾、微塑料颗粒、堆填场渗滤液等二次污染问题日益严重，威胁生态系统稳定与人类健康安全。根据联合国环境署预测，若无有效干预，至2040年全球环境中的塑料废弃物总量将翻倍增长。如何破解复杂塑料废弃物回收利用难题，已成为实现绿色低碳发展和“双碳”目标的重要课题。

目前，在社会可持续发展的目标驱动下，由传统化石资源转化产生的废弃塑料，也不应该再以废弃物、污染物的形式遗弃在自然环境之中，而应作为重要碳资源加以利用。另一方面，塑料分子结构中存在高度有序的碳氢结构，我们应将塑料废弃物视为有价值的碳资源，可以通过保留一部分废塑料分子的碳-碳骨架，从完成了生命周期的废塑料中生产有用的化学品或燃料。通过这样的升级转化，不仅能够缓解废塑料造成的环境问题，还能高效利用废塑料中的含碳氢资源，迈向真正的循环经济。

当前，塑料废弃物回收技术主要包括物理回收、热能回收及化学转化回收三类。其中化学转化回收虽具有回收废塑料中所有化学元素，并加以高值化的巨大潜力，但大多数当前正在研发的化学回收路线仅适用于特定的塑料结构。当化学转化回收过程遇到真实混合废塑料时，往往受限于真实混合废塑料成分复杂、性质差异显著，而缺乏通用性强、过程可控的转化路径，目前只在少数塑料制品完成了回收转化过程。

在科学研究层面，塑料聚合物尽管种类繁多，但其化学结构存在官能团差异和分子构型异质性，这为正交分级解聚和定向转化提供了可能。过去，受限于表征手段与转化策略不足，难以实现对复杂混合废弃物中多官能团的精准识别与选择性转化。如何打破这一技术瓶颈，发展兼具普适性、高效性与经济性的废弃碳资源化转化策略，是当前循环经济的重要方向。

在这一背景下，《自然》（Nature）杂志近日刊发了首篇关于真实混合废塑料高值化转化的研究成果。北京大学马丁教授团队领衔开发出核磁共振识别下的真实混合废塑料正交转化策略，实现了面向真实生活混合塑料废弃物的高效、高值化学品定向升值转化。该策略以固态核磁共振的二维技术精准识别混合塑料中的酯键、芳香环、氯代烷烃、烷基链等关键官能团分布，进而针对性设计正交化学反应路径，依托溶剂萃取、光催化氧化、催化胺化、皂化、脱氢偶联及加氢裂解等多步骤有机整合，逐级分离转化，最终联产多类高值化学品。

研究团队从模型体系出发，设计了完备的识别和转化路线。继而以20克来自人类生活的真实混合塑料废弃物样品为例，成功将聚苯乙烯、聚乳酸、聚氨酯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、PET、聚烯烃等多类塑料，正交分级转化获得苯甲酸（1.3g）、邻苯二甲酸酯（0.5g）、丙氨酸（0.7g）、乳酸（0.7g）、芳香胺盐（1.4g）、双酚A（2.0g）、对苯二甲酸（2.0g）及 C3-6 烷烃（3.5g）等多种高值化学品。其中，多项产物为重要化工原料及医药中间体，经济附加值远超常规热裂解所得的低值气体与燃油产品，大幅提升废弃塑料资源化的经济性与环境效益。

该方法普适性强，适配多种真实废弃物样本。进一步研究显示，该策略对来自日常生活、石化企业、汽车维修、纺织工业等不同来源的包含印刷颜料、染色剂、增塑剂、生物质等杂质的各种复杂真实塑料废弃物样品同样适用。核磁共振可快速识别不同样本中主要官能团结构，然后设计正交转化路径，灵活调整反应路线，高效联产高值化学品。验证结果表明，该策略具有良好的普适适配性与应用推广潜力。

本项研究突破了长期困扰混合塑料废弃物高值化回收的技术瓶颈，提出了官能团识别+目标产物定向+正交反应路径设计的整体耦合方案，为复杂塑料废弃物回收利用提供了全新范式。未来，团队将围绕正交转化策略，系统评估工艺能耗、碳排放、回收效率及生命周期环境效应，持续优化工艺体系，助力塑料资源化技术向高值化、低碳化、循环化方向升级，切实服务国家双碳战略与全球可持续发展目标。

“我们希望通过这一技术，不仅推动学术前沿研究，更要为全球塑料污染治理和‘双碳’目标实现，提供具备现实产业价值的解决方案。” —— 马丁教授团队表示。Nature同期发文评论 “该成果是应对全球年产巨量塑料问题的重要进展。“

该论文第一作者为北京大学特聘副研究员张梅琦和中科院大连化物所博士后周易达。论文通迅作者为北京大学马丁教授，王蒙副研究员，中科院大连化物所徐舒涛研究员。该研究工作获得国家自然科学基金、北京市重点基金、腾讯基金会科学探索奖、新基石研究员项目、北京分子科学国家研究中心等资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09088-7

3、Nature | 北大雷晓光团队与合作者首次解析蝗虫聚集信息素生物合成通路

在自然界中，生物之间的相互作用是复杂而多样的，涵盖了物理、化学和生物等多个层面。昆虫信息素（Insect Pheromone），作为昆虫体内各种腺体或细胞产生并分泌到体外的微量化学物质，是昆虫种内和种间通讯的重要化学媒介，其在昆虫的求偶、交配、觅食、聚集、产卵、导航定向、防御报警和种间识别等行为中发挥重要作用。因此，昆虫信息素的开发与利用，是实现精准调控害虫行为、推动害虫绿色可持续防控发展的关键突破方向。而鉴定和合成昆虫信息素是实现这种绿色防控策略的必要环节。尽管已有超过3000种昆虫的信息素被发现和鉴定，但是全面揭示一个特定的信息素在昆虫体内的生物合成途径鲜见报道，其原因是昆虫信息素的生物合成研究极具挑战性，很多情况下缺少有效的研究手段，例如：很难开展昆虫体内的遗传学实验，很难有效地利用化学分离手段来鉴定微量的信息素分子等。

　　北京时间2025年6月26日，国际顶级学术期刊《自然（Nature）》在线发表了北京大学雷晓光团队与中国科学院动物研究所康乐团队合作完成的最新研究成果“Decoding 4-vinylanisole biosynthesis and pivotal enzymes in locusts”（解码蝗虫体内4-乙烯基苯甲醚生物合成与关键催化反应酶）。该研究首次解析了蝗虫群聚信息素4-乙烯基苯甲醚（4VA）的完整生物合成途径，成功鉴定出 4VA 的前体化合物以及关键合成酶 4VPMT1 和 4VPMT2，基于酶-底物构效关系的深度解析，研究团队通过设计和筛选开发出特异性小分子抑制剂，成功实现了对蝗虫群聚信息素4VA 生物合成与释放过程的精准化学调控，进而完成了对其群聚行为的人工定向干预。该研究不仅深入揭示了蝗虫群聚信息素生物合成的分子机制，更在理论与技术层面为研发基于信息素调控的害虫精准防控策略奠定了坚实科学基础，为农业害虫绿色防控体系的构建开辟了全新路径。

蝗虫群聚信息素是蝗虫群聚进而形成蝗灾的重要因素之一。康乐研究团队长期开展蝗虫信息素研究，于2020年首次报道了4-乙烯基苯甲醚（4VA）是飞蝗的聚集信息素（Nature 2020）。然而，到目前为止，4VA的生物合成通路与密度依赖的释放机制仍然未知。雷晓光团队长期开展天然产物生物合成研究与生物催化研究，近期在相关领域中做出了多项开拓性研究成果（Nature Chemistry 2020; Nature Catalysis 2021; Science 2024; Accounts of Chemical Research 2024）。为了确定 4VA 的合成通路，康乐团队与雷晓光团队合作，首先确定了 4VA 的合成底物是来源于植物的苯丙氨酸。随后预测了两条4VA的合成通路。通过饲喂或注射稳定同位素标记的候选中间体，最终确定了飞蝗中 4VA 合成通路是：苯丙氨酸（Phe）-肉桂酸（CA）-对羟基肉桂酸（p-HCA）-4-乙烯基苯酚（4VP）最后到 4VA。Phe-CA-p-HCA 的转化在肠道中完成，p-HCA 出肠道随血淋巴扩散并转化为 4VP，最终合成 4VA 释放到体外。此外，蝗虫可以直接从植物中快速获取 Phe、CA和p-HCA（木质素合成关键化合物），只需重点完成最后 4VP 和 4VA 的转化即可（图1）。

图1. 蝗虫群聚信息素4VA的生物合成通路

由于散居蝗虫不产生 4VA，那么哪些中间体化合物导致了仅有群居蝗虫能产生 4VA 呢？研究发现 Phe、CA、p-HCA 和 4VP 均可在群居蝗虫和散居蝗虫的不同组织中检测到。对散居蝗虫饲喂或注射氘代前体均不能产生氘代 4VA，表明群居型和散居型飞蝗 4VA合成差异的关键在于 4VP到 4VA的合成过程。研究证明从 4VP 到 4VA 是由甲基转移酶介导的甲基化反应。通过体内干扰以及体外酶活检测，发现两个关键甲基转移酶 4VPMT1 和 4VPMT2 控制蝗虫体内 4VP 到 4VA 的转化。4VPMT1 和 4VPMT2 的 mRNA 水平和蛋白水平能够正向响应蝗虫种群密度的变化。将4VPMT1 和 4VPMT2 联合 RNAi 干扰后，4VA 的释放量显著下降，群居蝗虫也表现出向散居行为的显著转变。这些结果表明，4VPMTs 是 4VA 生物合成的分子开关，他们的表达和翻译受种群密度的激发。

为了进一步揭示其催化功能，研究团队解析了 4VPMT2-4VP-SAM 三元复合物的晶体结构。对结合构象分析以及定点突变实验验证发现 4VP 与 4VPMT2 中的芳香族氨基酸残基 H137 形成了 Pi-Pi 相互作用。通过对 4VPMT1 的结构进行建模、分子对接、动力学模拟以及定点突变实验发现 4VP 的结合被一些疏水残基 V278 和 M203 所稳定。同时 Y61 与 4VP 的苯酚基形成氢键作用。此外 4VP 与 4VPMT1 中的芳香族氨基酸残基 W174 之间形成了 Pi-Pi 相互作用，表明 W174 对 4VPMT1 的高活性起到了关键作用（图2）。

知道了 4VA 的前体化合物、关键合成酶以及结合位点，研究团队设计、预测并筛选到了几十个可以抑制 4VPMTs 酶促甲基化能力的小分子化合物。其中4-硝基苯酚（4NP）在体外能够以极低的浓度下对 4VPMT1 和 4VPMT2 起到抑制效果。此外与 4VP 相比，4NP 对 4VPMT1 的 KM 值更低，具有更高的结合亲和力，使其成为一种抑制 4VA 产生的最有效底物。

图2. 关键甲基转移酶的结构解析与小分子抑制剂开发

为了研究 4NP 在体内对 4VPMTs 的抑制作用，在群居飞蝗体内注射了不同浓度的 4NP。结果表明在注射浓度 0.1 nmol时，4NP 能够显著抑制 4VA 的产生。此外，对群居飞蝗饲喂喷洒有4NP的麦苗后，4VA 的释放量显著下降，同时群居飞蝗的行为显著向散居行为转变。同样，饲喂4NP后，群聚化处理的散居飞蝗的 4VA 释放量显著下降，同时群聚化处理的散居飞蝗仍表现出散居行为，而对照组则表现出显著的群居行为。因此，基于 4VA 前体结构以及与合成酶构效关系设计的 4-硝基苯酚（4NP）能有效地抑制飞蝗的群聚行为（图3）。

图3. 小分子抑制剂4-硝基苯酚显著抑制蝗虫的群聚行为

蝗虫利用植物中最常见的氨基酸来合成自己特异的群聚信息素，这是一个非常精巧和节省能量的适应策略。鉴于苯丙氨酸向肉桂酸继而向对羟基肉桂酸的转化过程是植物木质素生物合成中的保守途径，蝗虫能够快速获取大量生物合成前体以促进后续转化。借助这些植物源中间体，蝗虫仅需两步反应即可将其转化为群聚信息素 4VA。同时，群居型飞蝗通过精准调控 4VPMTs 的表达，即可完成 4VP 到 4VA 的生物转化，从而实现信息素的释放和终止。4VPMTs 介导的甲基化将 4VP 的羟基转化为 4VA 的甲氧基，不仅能降低分子亲水性，还能增强挥发性。这些适应性机制显著降低了蝗虫的能量与物质消耗，极大提高了群聚信息素 4VA 的合成效率，同时显著增强了其应对环境变化的灵活性与适应性。

4VPMTs 是4VA生物合成的关键酶，也是抑制蝗虫聚集的重要靶点。作为底物类似物，4NP 酚羟基的亲核性因吸电子硝基的存在而显著降低，使其成为反应活性较弱的底物。值得注意的是，4NP 与 4VPMTs 的结合亲和力高于 4VP，从而能竞争性占据酶活性位点。从蛋白结构特征来看，4NP 与 4VPMTs 的特异性相互作用既保证了抑制剂的选择性，又能最大限度避免干扰其他代谢通路时产生的脱靶效应。

该研究通过系统性解析蝗虫群聚信息素 4VA 的生物合成路径，精准鉴定关键合成酶，并以此为靶点设计出高效特异的小分子抑制剂，成功实现了对蝗虫信息素合成的靶向化学调控及群聚行为的人工干预。这一成果不仅深度揭示了昆虫化学通讯的分子机制，更创新性地为害虫防控提供了全新策略—­—通过干预昆虫信息素通路实现行为调控，而非依赖传统化学农药。其成果将有力推动害虫防控模式的革命性转变—­—从过度依赖化学杀虫剂的传统模式，向精准化、绿色化的行为调控模式跃迁，为农业害虫综合治理体系的革新奠定了坚实的理论根基与技术支撑，有望在保障粮食安全、守护生态环境与人类健康领域发挥深远影响（图4）。

图4. 蝗虫群聚信息素4VA的生物合成解码与操控

中国科学院动物研究所郭晓娇、北京大学高磊（现为武汉大学教授）、中国科学院动物研究所李世炜为论文的共同第一作者，中国科学院动物研究所康乐与北京大学雷晓光为共同通讯作者。中国科学院动物研究所、北京大学与河北大学的多位研究生为本研究做出了重要贡献。该工作得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划，中国科学院国际合作项目，北大-清华生命科学联合中心，北京分子科学国家研究中心，新基石基金会等的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09110-y

来源：北京大学、北京大学化学与分子工程学院