从不吸烟为何也会患肺癌？中国学者一作Nature论文：或与二手烟无关，空气污染才是主要原因

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肺癌是全世界发病率最高的癌症，也是全世界癌症死亡的最主要原因，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）于 2024 年发布的最新评估数据，肺癌每年新增 248 万例，导致 180 万人死亡。

长期以来，人们一直认为肺癌是吸烟者的疾病。然而，随着世界许多国家和地区的烟草使用量的下降，一个令人担忧的趋势出现了：从不吸烟者患肺癌的比例正在上升。

从不吸烟者肺癌（LCINS）约占所有肺癌病例的 25%，这类肺癌对女性的影响尤为严重，尤其是亚裔女性，而且在东亚国家比在西方国家更为普遍。

一项发表于Nature期刊的最新研究，提供了令人信服的基因组证据，表明了空气污染、传统中草药以及其他环境因素是从不吸烟者肺癌的主要潜在因素。

该研究以：The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers 为题，于 2025 年 7 月 2 日发表在了国际顶尖学术期刊Nature。论文通讯作者为美国国家癌症研究所Maria Teresa Landi研究员和加州大学圣地亚哥分校Ludmil B. Alexandrov教授，Tongwu Zhang研究员为论文共同第一作者。

这项最新研究揭示，空气污染、传统中草药以及其他环境因素与基因突变有关，这些基因突变可能会导致那些几乎从不吸烟的人患上肺癌，而二手烟对基因突变的影响远不如空气污染显著。

论文共同通讯作者Ludmil B. Alexandrov教授表示，我们发现了一个令人担忧的趋势——从不吸烟者患肺癌的情况越来越多，但我们还不明白其中的原因。而这项研究表明，空气污染与我们通常认为吸烟才会导致的相同类型的 DNA 突变密切相关。

论文共同通讯作者Maria Teresa Landi研究员表示， 对于从不吸烟者而言，这是一个紧迫且日益严重的全球性问题，我们正努力尝试了解这背后的原因。 以往的肺癌研究通常没有将吸烟者和非吸烟者的数据区分开来，这限制了对这些从不吸烟者肺癌患者的潜在病因的了解。而这项研究从世界各地的从不吸烟者那里收集数据，并利用基因组学追溯可能引发他们肺癌的暴露因素。

之前已有研究表明空气污染与从不吸烟者肺癌之间存在流行病学关联，而这项新研究则更进一步，揭示了空气污染与从不吸烟者肺癌之间存在基因组水平的关联。

研究团队团队对来自非洲、亚洲、欧洲和北美洲的 28 个不同空气污染程度地区的 871 名从不吸烟者肺癌的肺部肿瘤进行了分析。他们利用全基因组测序技术，识别出了这些患者独特的 DNA 突变模式——即所谓的突变特征，这些特征就像过去暴露情况的“分子指纹”。

通过将这些基因组数据与基于卫星和地面细颗粒物测量的空气污染估算值相结合，研究团队能够估算出个人长期暴露于空气污染的程度。

研究团队发现，从不吸烟但生活在空气污染更严重环境中的人，其肺部肿瘤中的基因突变明显增多，尤其是直接促进癌症发展的驱动突变以及与癌症相关的突变特征——后者记录了所有过往的致突变暴露情况。例如，这些人的与吸烟相关的单碱基替换突变特征（SBS4）增加了 3.9 倍，与衰老相关的单碱基替换突变特征（SBS5）增加了 76%。研究团队表示，这并不意味着污染本身会引发一种独特的“空气污染突变特征”，而是会增加基因突变的总体数量，尤其是在已知的 DNA 损伤通路中。该研究还发现了一种剂量反应关系：一个人暴露于空气污染的程度越高，其肺部肿瘤中发现的基因突变就越多，而且，这些肿瘤的端粒也更短，这意味着他们的细胞在加速衰老。

该研究还发现，不同地区的从不吸烟者肺癌的突变基因有所不同，在北美和欧洲从不吸烟者肺癌中，

KRAS

EGFR

TP53

令人感到意外的是，研究团队并未发现二手烟与这些基因突变存在显著关联。研究团队从那些从不吸烟但暴露于二手烟环境的人获取了肺部肿瘤样本，结果显示，他们只表现出轻微的基因突变增加以及端粒缩短，而没有明显的突变特征或癌症驱动突变。也就是说，尽管二手烟暴露是已知的致癌风险因素，但其对基因突变的影响远不如空气污染显著。

Tongwu Zhang

Tongwu Zhang，2012 年于浙江大学获得生物信息学博士学位，博士期间的部分研究工作是在中国科学院北京基因组研究所完成；2012 年 7 月进入美国国家癌症研究所Kevin M. Brown实验室进行博士后研究；2017 年 10 月加入美国国家癌症研究所Maria Teresa Landi实验室；2023 年，成为美国国家癌症研究所生物统计学部门终身教职研究员。

论文共同第一作者、美国国家癌症研究所研究员Tongwu Zhang表示，二手烟可能具有致突变作用，但其强度可能太弱，以至于现有的检测技术难以检测到，不过，我们还是能观察到其导致端粒缩短的生物学效应。

除了空气污染，研究团队还发现了另一种环境风险因素：马兜铃酸，这是一种存在于某些传统中草药中的致癌物质，这种马兜铃酸相关的特定突变特征 SBS22a，几乎只在来自中国台湾地区的从不吸烟者肺癌患者中存在。

之前已有许多研究证实，马兜铃酸的过量摄入与膀胱癌、胃肠道癌、肾癌和肝癌有关，而这项新研究首次报道马兜铃酸还与肺癌有关。

这一发现也提醒了我们，传统疗法可能会无意中增加患癌风险，这也为癌症预防提供了新的机遇，尤其是在亚洲地区。

值得关注的是，研究团队还识别出一种新的突变特征 SBS40a，这种特征出现在大多数从不吸烟者肺癌患者身上，而在吸烟者肺癌患者身上却不存在。其成因仍不明朗——它与空气污染或其他任何已知的环境暴露因素均无关联。

研究团队表示，在这项研究的大多数不吸烟者肺癌患者身上都能看到这种突变特征，但还不清楚其驱动因素是什么，这一发现开辟了一个全新的研究领域。

研究团队接下来将进一步扩大研究范围，纳入来自拉丁美洲、中东以及非洲更多地区的从不吸烟者肺癌病例。他们还将关注其他潜在风险，例如电子烟是否也可能导致肺部基因突变。他们还打算研究其他环境风险因素，例如环境中的天然放射性气体氡气以及建筑材料石棉。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09219-0