Cancer Discovery背靠背丨靶向KAT6和KAT7可有效治疗AML|复合物|染色质|活性|肿瘤细胞|蛋白

撰文丨菠萝西瓜

NUP98 融合癌蛋白（ FO ）在儿童急性髓系白血病（ AML ）患者中约占 5% ，在单核细胞、巨核细胞和红系 AML 中的比例更高，并且大多数 NUP98 重排（ NUP98-r ） AML 患者在接受标准治疗后复发。因此需要开发更有效的 NUP98-r AML 治疗方案，而这需要更深入地理解 NUP98 FO 驱动的白血病发生的机制。 NUP98 是核孔复合物的组成部分，介导细胞质和细胞核之间大分子的运输。 NUP98 FO 保留了 N 端 Gle2 结合序列（ GLEBS ）结构域以及 NUP98 的内在无序苯丙氨酸 - 甘氨酸（ FG ）和甘氨酸 - 亮氨酸 - 苯丙氨酸 - 甘氨酸（ GLFG ）重复序列。目前已鉴定出 30 多种不同的 NUP98 融合伴侣，其中许多具有 DNA 结合同源结构域或参与写入或读取组蛋白修饰的结构域（例如 KDM5A 和 NSD1 ）。 NUP98 FO 驱动染色质重塑和造血细胞自我更新，部分机制是通过激活造血分化过程中沉默的基因（包括 HOX 基因簇和 MEIS1 ）来实现的。 NUP98 FO 定位于核焦点或核点，通过液 - 液相分离作为转录凝聚物发挥作用。 NUP98 的固有无序区域保留在所有 NUP98 FO 中，并在体外形成凝胶状凝聚物。通过同型（ FO 与 FO ）和异型（ FO 与 DNA 或其他蛋白质）相互作用， NUP98 FO 核点调控细胞转化和白血病基因表达模式。 NUP98 FO 与参与核输出（即 XPO1 ）和核糖体生物合成（即 DDX24 ）的蛋白质以及转录调控因子相互作用，包括赖氨酸甲基转移酶 2A （ KMT2A/MLL ） -Menin 和 WDR-SET-COMPASS 染色质修饰复合物的成员。含有 XPO1 和 KMT2A 的 FO 相关斑点与小鼠胚胎干细胞中 Hoxa 基因簇和其他关键发育位点的染色质相关。此外，一些小分子抑制剂能够破坏 Menin-KMT2A 蛋白（例如 VTP-50469 、 SNDX-5613/ Revumenib ），从而取代染色质中的 NUP98 FO ，并延长了接受 NUP98-r 患者来源异种移植（ PDX ）的小鼠的生存期。然而，目前尚不清楚与 NUP98 FO 相关的染色质复合物、它们如何促进 NUP98 FO 驱动的白血病，以及其治疗潜力。

近日，来自 ‌ 美国圣裘德儿童研究医院（ St. Jude Children’s Research Hospital ）的 Charles G. Mullighan 教授在 Cancer Discovery 杂志上发表文章 KAT6A and KAT7 Histone Acetyltransferase Complexes Are Molecular Dependencies and Therapeutic Targets in NUP98-Rearranged Acute Myeloid Leukemia 。本研究表明， KAT6A 和 KAT7 与 NUP98 融合癌蛋白相关，共同驱动白血病的发生。抑制其组蛋白乙酰转移酶活性是 NUP98 重排白血病（包括对 Menin 抑制剂耐药的白血病）的有效治疗策略。此外，联合抑制 KAT6A/7 和 Menin 具有协同作用，支持临床转化以改善 NUP98 融合癌蛋白驱动的白血病的疗效。

NUP98 FO 是儿童急性髓系白血病（ AML ）的标志。 NUP98 FO 通过相分离凝聚体的形成以及维持干细胞相关基因的活性染色质环境，并与表观遗传调控因子协同作用，从而驱动白血病的发生。本研究利用小鼠和人类 NUP98 FO 模型的蛋白质组学和功能基因组学，揭示了 MYST 组蛋白乙酰转移酶（ HAT ）复合物在 NUP98-r 白血病中的作用。本研究发现， MYST 家族 HAT 复合物蛋白（包括 KAT6A/MOZ 、 KAT7/HBO1 以及常见的 KAT6A/7 复合物亚基 BRPF1 ）与染色质上和凝聚体中的 NUP98 FO 结合。 MYST HAT 在 NUP98-r 白血病中具有分子依赖性，而 Kat6a 和 Kat7 的基因失活或药物抑制会破坏 NUP98-r 细胞的适应性。 KAT6A/7 抑制降低了整体 H3K23ac 水平，将 NUP98::HOXA9 从 Meis1 位点的染色质中移位，并导致髓系细胞分化。此外， KAT6A/7 抑制降低了多种 NUP98-r 白血病异种移植小鼠模型中的白血病负担，并与 Menin 抑制剂治疗产生协同作用，并且对 Menin 抑制剂耐药细胞有效。总之，本研究表明 MYST HAT 在 NUP98-r AML 中具有治疗上可行的依赖性。

综上所述，本研究表明， KAT6A 和 KAT7 与 NUP98 融合癌蛋白相关，共同驱动白血病的发生。抑制其组蛋白乙酰转移酶活性是 NUP98 重排白血病（包括对 Menin 抑制剂耐药的白血病）的有效治疗策略。此外，联合抑制 KAT6A/7 和 Menin 具有协同作用，支持临床转化以改善 NUP98 融合癌蛋白驱动的白血病的疗效。

混合谱系白血病（ MLL1 ； KMT2A ）基因编码一种组蛋白甲基转移酶，该酶在正常胚胎发生以及维持胎儿和成人造血功能中起着至关重要的作用。涉及这种必需表观遗传调控因子的复发性染色体易位占婴儿白血病的 70% 以上，占成人白血病的 10% 。这些 MLL 易位白血病的临床病程进展迅速，对常规治疗反应不佳，这促使人们努力探究该疾病的分子发病机制，并利用这些见解开发新的治疗策略。 MLL 融合蛋白（ MLL - FP ）是强大的致癌驱动因子，是人类癌症中少数几个单一基因畸变对完全恶性表型既必要又充分的例子之一。这一事实的重要性意味着，即使在多种亚克隆基因突变的情况下，主要抑制 MLL-FP 致癌功能的疗法也能取得有意义的临床结果。 MLL-FP 致癌功能的核心是转录调控紊乱，表现为维持一个促进恶性自我更新和分化受损的基因表达程序。目前已开发出多种方法来抑制 MLL-FP 的转录效应，包括靶向被 MLL-FP 异常募集的组蛋白甲基转移酶 DOT1L 。同样，靶向转录共激活因子（例如 BET 溴结构域蛋白家族或 YEATS 结构域蛋白如 ENL ）的研究也显示出了巨大的临床前前景。最近，小分子抑制剂已被开发出来，用于干扰 MLL1 氨基末端与 Menin 之间的相互作用，导致 MLL-FP 在关键靶基因处从染色质上移位，并破坏了由该致癌基因驱动的基因表达程序。尽管接受单药 Menin 抑制剂治疗的患者最终出现了治疗耐药，但这种靶向治疗的临床效果凸显了详细的分子原理在指导该疾病治疗干预方面的重要性。除了结合 Menin 外， MLL 的氨基末端也与 HBO1/KAT7 结合，证据表明无论是通过基因治疗还是概念验证的小分子抑制剂靶向 KAT7 ，都具有治疗 MLL-FP 白血病的潜力。同时相关的 MYST 乙酰转移酶 KAT6A ，通过与 ENL 的功能性相互作用，也可能在 MLL-FP 白血病的分子发病机制中发挥重要作用。

近日，来自澳大利亚 ‌ Peter MacCallum Cancer Centre 的 Mark A. Dawson 教授在 Cancer Discovery 杂志上发表文章 Catalytic inhibition of KAT6/KAT7 enhances the efficacy and overcomes primary and acquired resistance to Menin inhibitors in MLL leukaemia 。在本研究中，研究团队表征了一种新的 KAT6A/B 和 KAT7 选择性催化抑制剂。运用多种遗传学和药理学方法，在一系列人类和小鼠 MLL-FP 白血病模型中，详细阐述了靶向 KAT6 和 KAT7 以及抑制 Menin 的分子机制。本研究阐明了这种联合疗法对于快速有效地抑制 MLL-FP 白血病驱动的转录程序，从而实现治疗效果最大化的重要性。

在本研究中，研究团队明确了 KAT6A 、 KAT6B 和 KAT7 在一系列 AML 模型中的单独和联合作用，结果表明，尽管 KAT6A/B 抑制在某些临床前模型中有效，但同时靶向 KAT7 和新型抑制剂 PF-9363 可显著提高疗效。 KAT7 与 Menin 和 MLL 复合物相互作用，并共定位于染色质，共同调控致癌转录程序。针对 MLL-FP AML ，研究结果表明 KAT6/KAT7 抑制提供了一种靶向 Menin 的正交途径，从而抑制 MLL-FP 的转录活性。联合抑制可快速将 MLL-FP 从染色质中清除，有效抑制致癌转录，并克服对 Menin 抑制剂的原发性耐药性。值得注意的是， KAT7 仍然是获得性遗传 / 非遗传性 Menin 抑制抗性中的重要可靶向依赖项，为联合治疗的快速临床转化提供了分子原理，特别是在 MLL-FP AML 中。

综上所述，在本研究中，研究团队表征了一种新的 KAT6A/B 和 KAT7 选择性催化抑制剂。运用多种遗传学和药理学方法，在一系列人类和小鼠 MLL-FP 白血病模型中，详细阐述了靶向 KAT6 和 KAT7 以及抑制 Menin 的分子机制。本研究阐明了这种联合疗法对于快速有效地抑制 MLL-FP 白血病驱动的转录程序，从而实现治疗效果最大化的重要性。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1772

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1517

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知