2025年2月，原国家药品监督管理局副局长涉嫌严重违纪违法被双开。彼时眼尖者指出，他曾领导我国首个新冠疫苗附条件上市的审评工作。然而我们以为石破天惊的新冠疫苗，却并非我国第1款附条件上市的疫苗。

每一款附条件批准上市的疫苗都“撑爆”了

每一款附条件上市的疫苗都被市场“撑”到“爆”！且不说曾经的新冠疫苗，早在2018年的4月，进口九价HPV疫苗用时8天完成了从提交到附条件批准上市的全部流程。与后来者的新冠疫苗用时7天，可以说两者彼此不相上下。区别是，附条件上市前新冠疫苗尚且开展了大型III期临床试验（限于条件只能国外开展）。

理论上，进口疫苗在提交国内上市时，也需要在国内开展确证性的III期临床试验。主要是为了验证保护效力和安全性，前者是验证疫苗有效性的金标准[1]。而就在进口九价HPV疫苗使用境外数据申请在国内上市3个月后（当年7月份），药监补充发布了《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》[2]——或许只是为了这盘醋，包了这顿饺子。

直到1年后（2019年4月），这款疫苗才在中国启动了它本应该提前申请的3期临床试验，但开展的这项3期临床试验却并“金标准”的非随机、双盲、对照的保护效力试验。针对HPV疫苗的保护效力试验可是动辄需要上万人、数亿元和近10年的投入，然而若只是一项开放标签、验证1990名中国女性的免疫原性和安全性的临床试验[3]，那时间和花费自然可以大大节约。

此后，进口九价在国内犹如开挂，赚取上千亿却始终没有像样的国内临床试验数据。真正开展大型临床试验的国产九价疫苗却生不逢时——第一款上市的国产九价疫苗预期价格要大打折扣（某泰），第二款还没上市的国产九价疫苗已经公开报道割肉于印度制造商（瑞某，因为印度接受免疫学替代终点，就是查查抗体），其他国产九价疫苗可能要难产……因此可以说，进口九价其实没什么资格去指摘国产九价的数据如何，毕竟它都没有这个东西。

而最终获批的男性适应症，使用的针对日本男性的效力试验数据显示，唯一能使用的是预防6个月持续感染数据，而这一保护效力仅63.5%。距离预防女性CIN2+保护效力的100%相差甚远。

这无疑是一种佐证：预防持续感染的难度，要难于预防病变（没有感染哪来的病变？）。这一点在新冠疫苗的效力验证上也能发现：预防重症和死亡的保护效力通常能达到90%-100%，但是一旦到预防感染和轻症（2022年末的那种普遍定义为轻症），则保护效力快速下滑到打5~8折。

为何进口疫苗进入国内还要开展临床试验？

进口二价、进口四价，国外已经上市使用了10年时间，但直到2016年中国才批准上市，其中国内III期临床试验就花费了很多年。之所以这样，这主要是基于科学、监管和公共卫生层面等原因。我们以HPV疫苗为例：

本土数据不可替代

《药品注册管理办法》（2007年版）规定[4]，进口疫苗应提供中国人群的III期临床试验数据，证明其在中国人群中的安全性、免疫原性及保护效力。比如符合严重疾病或公共卫生急需的如复星代理的复必泰（辉瑞mRNA疫苗）因未完成中国III期试验，直至彻底“乙类乙管”都未上市并放开国民接种。

《疫苗临床试验技术指导原则（试行）》（2025年版）指出[1]，保护效力是评价疫苗有效性的直接证据和金标准，试验疫苗应首选保护效力试验证实其有效性。

欧美批准（如FDA/EMA）基于全球多中心试验，但中国受试者占比通常不足5%，无法代表中国人群特征。例如辉瑞mRNA疫苗全球III期试验43000人中仅约200名中国人。根据说明书，进口九价HPV疫苗全球III期保护效力临床试验1.4万名女性中，只有1252名东亚女性（占1/11），这1252名东亚女性不包含中国大陆女性，中国香港台湾地区女性数量约占比4%。

流行特征差异

对于HPV疫苗来说，国内外HPV流行特征也存在显著差别。一来HPV52/58流行率更高，高价次疫苗确有必要。二来中国女性HPV感染存在两个高峰：＜25岁和40-45岁，验证大龄女性的保护效力也不可或缺。

《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》指出[5]，要充分考虑中国还存在大龄女性的第二个感染高峰，建议将大龄女性纳入保护效力试验中。

境外女性的HPV感染高峰通常在20-30岁，因此进口九价HPV疫苗境外临床试验仅验证了16-26岁女性，因而刚到国内时它也仅限于16-26岁中国女性接种。

除了流行强度外，年龄和预存免疫水平不同也有可能干扰疫苗免疫效果。既往研究普遍认为真实世界中大龄女性接种HPV疫苗效果会变差，一个是因为预防性HPV疫苗无法治疗已有的感染。另外一个是因为中国既然存在第二个感染高峰，大龄女性可能普遍已经有相当比例者存在预存抗体，因此会影响疫苗效果。

因此可以说，进口九价起码欠了中国大龄女性一个直接有效性的证据。

ps：HPV疫苗临床试验入组时仅检测HPV DNA排除阴性情况而不检测中和抗体情况，因此理论上中国16-26岁的HPV DNA感染率与27-45岁的大龄女性应当相似，但后者存在累积感染的情况所以HPV中和抗体水平应当高于前者。

安全性再评估

人种、性别、年龄都会影响疫苗的不良反应事件发生率和不良事件的特征。有研究显示[6]，年龄较小、女性、亚洲裔接种新冠疫苗的不良反应率明显更高。

与境外临床试验观察到的安全性特征相比，进口九价疫苗在境内的唯一一项临床试验显示，月经量过少、月经不调和月经不规律是新增的不良反应。在全球女性中，子宫不规则出血也仅在东亚人群中有所发现。此外，前述所称的“月经量减少、月经不调、月经不规律”等事件也多在中国女性中表现的更多。

根据药监局指南文件[1]，疫苗的长期安全性观察随访时间应涵盖整个研究期，一般至少为目标免疫程序接种后6个月，进口疫苗也需要观察更久以弥补国外短期数据不足。然而，进口九价的国内临床试验也只评估了0-31天的安全性随访数据。

剂量与程序的适配性

既往有研究发现了一些疫苗存在剂量-反应关系。对于HPV疫苗来说，人们发现9-14岁女孩接种2剂HPV疫苗即可达到3剂效果，而同时也有科学家认为女性比男性接受了更多不必要的剂量，导致不良事件发生率较高。

这可能由于女性的身高、体重、免疫状态（比如女性生理期、面临的生殖感染更频繁需要持续维持免疫状态）等原因导致。中国女性的身高、体重、体脂率、生理期、免疫状态、敏感性状态等与国外女性都有差别，所以仍然需要验证最优剂量和程序。此外，九价的价次更高，相对应的抗原和佐剂含量也更高，与之对应的反应原性（炎症反应等不良事件）发生率也更高。

也因此，毫无疑问未成年女孩更加需要通过剂量来平衡免疫效果和安全性：国际逐渐推荐单剂程序，但国内尚不明确单剂程序的效果。对于9-17岁中国未成年女孩来说，如果有效性足够，那自然打的越少越好——保障效果、减少不良反应，同时也更适合大规模的接种和补种活动。

公共卫生策略支持

III期疗效或效力数据是医保谈判定价的一个关键依据。同款药物（通用名）不同的疗效，将决定医保局的最终议价。通常情况下，疗效更好的药物在最终议价环节可保持相对较高的价格。

疫苗也有相似机制（定价策略上），但更多的体现在疫苗价次的覆盖上。当然进口九价HPV疫苗的国内保护效力数据并不清晰，维持现有高价也更多出于调剂市场需求考虑（供需问题，成本并不高），而当供应充分后则可能考虑降价（比如近期的买赠活动）。

疫苗的审批管理已经严格了起来

似乎早有预兆，2022年8月陈时飞被免去原有职务后，2023年之后国家药监局药审中心似乎就一改之前的宽松姿态，频频发布疫苗临床试验技术指导原则用以规范疫苗的审评审批。包括2023年的HPV疫苗、2024年的猴痘疫苗和脑膜炎疫苗、近期的带状疱疹疫苗和联合疫苗等，这意味着国产九价HPV疫苗事实上是第一个吃螃蟹吃到“瘪”的疫苗，当然产品质量可信度更高。未来会有更多疫苗质量更加值得信任，当然上市之路可能也要经历更多的磨难和考验。

参考资料

[1] 国家药监局药审中心.国家药监局药审中心关于发布《疫苗临床试验技术指导原则》的通告（2025年第16号）[EB/OL].2025-03-24.

[2]https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage？zdyzIdCODE=fd093b6ea252c55ff5cc7da15071f0b6

[3] Lv H, Wang S, Liang Z, et al.Vaccine. 2022 May 20;40(23):3263-3271.

[4]https://www.gov.cn/gongbao/content/2008/content_934084.htm

[5]国家药监局药审中心.国家药监局药审中心关于发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2023年第40号）[EB/OL].[2023-7-10]

[6]Beatty AL, Peyser ND, Butcher XE, et al. JAMA Netw Open. 2021 Dec 1;4(12):e2140364.

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