射血分数降低的心衰（HFrEF）作为全球心血管疾病患者死亡及再住院的主要原因之一，指南导向的药物治疗（GDMT）的充分实施是改善患者预后的核心策略。STRONG-HF研究揭示，快速强化GDMT药物剂量对于提升心衰患者的预后有重要意义。然而，真实世界数据显示，GDMT目标剂量达标情况并不理想，其主要原因除了GDMT治疗相关的低血压和肾功能受损以外，临床治疗惯性是重要因素之一。维立西呱作为全球首个可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，其传统剂量需逐步递增（2.5mg/d→5mg/d→10mg/d），但近期发表于《European Journal of Heart Failure》杂志的VELOCITY研究首次探索直接以5mg/d起始的可行性。该研究显示，93.4%的患者能够耐受这一简化方案，且安全性良好，该研究为缩短滴定周期、提升目标剂量达标率提供了循证支持。我们邀请了首都医科大学附属北京安贞医院孙艺红教授对其进行解读，旨在为优化HFrEF患者的GDMT治疗提供参考。

专家简介

孙艺红 教授

首都医科大学附属北京安贞医院

  • 主任医师，博导

  • 首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科重症中心主任

  • 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组委员

  • 中国医师协会心血管病分会血栓学组委员

  • 中国医师协会心脏重症专业委员会委员血栓学组副组长

  • 北京医学会心血管病分会重症学组副组长

  • 中国医师协会检验分会心血管病专家委员会副主任委员

  • 欧洲心脏病学学会委员（FESC）

  • 美国心脏病学院委员（FACC）

多数HFrEF患者未能接受目标剂量药物治疗，临床治疗惯性是亟需改善的主要问题之一

研究表明，在使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）和β受体阻滞剂治疗的HFrEF患者中，与低于推荐剂量50%的患者相比，使用剂量达到≥100%患者的死亡和/或心衰住院风险更低1。多项国内外权威指南均建议将每种基于循证的HFrEF药物滴定至临床试验验证的目标剂量，并根据耐受情况进行调整2。

然而，GDMT滴定至目标剂量过程较为繁琐，大多数药物需经过1至3次甚至多次剂量调整，即使在积极滴定和密切监测的条件下，仍需至少平均6个月时间才能达到最佳剂量。在真实世界临床实践中，这一过程可能进一步延长至9个月甚至更久（图1）。滴定过程较长会导致治疗延迟，可能使心衰病情在等待中持续进展，进而心衰加重，导致患者预后更差3。此外，随着治疗时间延长，频繁调整药物剂量或需多次随访滴定会增加用药复杂度，导致患者依从性逐渐下降，增加患者不良结局风险。

图1 GDMT滴定至目标剂量的步骤

真实世界证据表明，HFrEF患者中GDMT的实施并不理想，绝大多数HFrEF患者的药物未达到目标剂量，且很少有患者随访期间接受剂量增加。仅17%的患者能达到指南推荐的ACEI/ARB剂量，13%的患者能达到指南推荐的β受体阻滞剂剂量，29%的患者能达到指南推荐的盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）剂量4。患者未能接受GDMT的主要原因包括：GDMT的目标剂量可能在临床实践中难以实施或患者难以耐受、患者的偏好和/或不能承担较高的医疗费用。此外，研究显示，临床治疗惯性是患者未能接受GDMT的主要原因5。

优化起始剂量破解心衰临床治疗惯性，加速目标剂量达标

临床惯性指在任何疾病的诊断、预防或治疗过程中出现的惯性，因此，可分为三类：诊断惯性、预防惯性和治疗惯性6。临床惯性在日常实践中十分常见，可能与医生、患者或医疗保健相关。治疗惯性被定义为“临床医生未根据现行最佳实践指南及时启动、升级或降级治疗，导致未能达到或维持治疗目标及实现疾病控制”，影响患者预后及临床结局6。

简化药物滴定步骤可改善GDMT的实施，并提高患者达到目标剂量的可能性，以克服HFrEF患者管理中面临的临床治疗惯性困境2。以沙库巴曲缬沙坦为例，研究表明，采用低剂量起始治疗的HFrEF患者，在前六个月内通常不会尝试增加剂量，而起始使用最大剂量沙库巴曲缬沙坦的患者依从性较好7。该研究为其他GDMT药物调整起始剂量、简化药物滴定步骤提供了思路。

维立西呱的剂量探索性Ⅱ期研究SOCRATES-REDUCED试验显示，维立西呱存在剂量-反应关系，10mg维立西呱组与安慰剂组之间的N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平存在显著差异8。基于此，维立西呱推荐起始剂量为2.5mg/d，治疗2周后增至5mg/d，继续治疗2周后进一步增至10mg/d的目标剂量。在刚结束的2025年欧洲心脏病学会心衰协会年会暨世界急性心衰大会（ESC-HFA 2025）上，公布了美国一项大型研究结果，起始5mg/d的维立西呱剂量是随访期间达到10mg目标剂量的最强预测因素9。若能在保证患者安全的情况下直接以5mg起始治疗，则可帮助更多患者更快达到10mg/d的目标剂量。因此，VELOCITY研究旨在评估HFrEF患者以维立西呱5mg为起始剂量治疗的耐受性和安全性，以探索使用维立西呱的HFrEF患者是否能够更快地达到维立西呱目标剂量。

VELOCITY研究充分验证维立西呱起始5mg/d的耐受性，或能有效简化滴定步骤

1. 研究方法

VELOCITY研究纳入106例左室射血分数（LVEF）<45%，收缩压（SBP）≥100 mmHg，且已经充分接受GDMT治疗的慢性心衰患者，其中近期有/无心衰加重的患者比例为1:1。患者接受维立西呱5mg/d起始剂量治疗，如能耐受持续服用该剂量治疗2周。主要终点为维立西呱5mg/d起始治疗的耐受性，定义为在基线至第14天期间完成2周治疗周期，且最多中断1日、未发生中重度症状性低血压。次要终点为完成两周的治疗，无任何与维立西呱相关的不良事件；以及在治疗期间持续接受维立西呱治疗，或暂时中断后重新开始治疗。

2. 研究结果

总体而言，93.4%的患者在维立西呱起始5mg/d后达到了主要耐受性终点，其中近期心衰加重（WHF）组为90.6%，非WHF组为96.2%2。

图2 VVELOCITY研究接受维立西呱治疗的患者达到主要耐受性终点和次要安全性终点的比例

在VELOCITY研究中，接受维立西呱5mg起始剂量的患者，从基线至第14d，SBP下降情况与VICTORIA研究中维立西呱2.5mg起始剂量相似。考虑到在许多心衰临床试验验中，被随机分配到安慰剂的患者常常会出现SBP降低，如果进行了安慰剂校正，差异可能会进一步减少2。

研究期间共发生了14例治疗期间出现的不良事件（TEAE），除1例外，其余均为轻度至中度。有4例因TEAE停药，其中两例为症状性低血压，研究期间未发生任何死亡事件2。

3. 研究结论

研究结论显示：在已经充分接受GDMT治疗的LVEF＜45%且SBP≥100 mmHg的慢性HFrEF患者中，无论近期是否有心衰加重，超过90%的患者可安全耐受维立西呱5mg/d起始治疗方案。结合先前维立西呱研究的安全性和耐受性数据，VELOCITY研究提示，对于近期无低血压的患者，维立西呱的起始剂量可考虑为5mg/d，而非2.5mg/d2。

简化治疗方案有助于克服临床治疗惯性，应进一步探索心衰治疗优化路径

尽可能长期维持足量GDMT，及时调整药物治疗方案是心衰长期管理的核心，临床治疗惯性是导致GDMT的使用不足的重要影响因素，仍是当前心衰规范化管理中亟待解决的关键问题。维立西呱作为sGC刺激剂的代表药物，凭借其独特的作用机制，不仅能显著降低患者心衰住院或心血管死亡的风险，还可促进GDMT优化，提高“新四联”药物使用的比例和剂量。德国一项真实世界研究显示，维立西呱治疗后，患者GDMT使用比例上升，其中钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）增幅最大，从51%增至73%，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的使用比例从56.6%增至67.0%，接受GDMT四种药物的患者比例从29%增至44%10。

近期发表的VELOCITY研究首次验证了在HFrEF患者中以维立西呱5mg/d为起始剂量的耐受性，超90%的患者完成两周的治疗且中断治疗≤1d，且无中、重度症状性低血压，为缩短滴定周期、提升目标剂量达标率提供了循证支持2。这一成果不仅突破了传统剂量递增模式，也为更新临床实践指南提供了关键数据。同时有效简化了临床治疗方案，可帮助患者更快滴定，克服临床治疗惯性，有助于患者获取更好的预后。该研究证实，对于血压不高的HFrEF患者，维立西呱对于多数患者具有较好的耐受性，应达到目标剂量。

参考文献：

1. Ouwerkerk W, et al. Determinants and clinical outcome of uptitration of ACE-inhibitors and beta-blockers in patients with heart failure: a prospective European study. Eur Heart J. 2017 Jun 21;38(24):1883-1890.

2. Greene SJ, et al. Safety and tolerability of a 5 mg starting dose of vericiguat among patients with heart failure: The VELOCITY study. Eur J Heart Fail. 2025 May 19.

3. Gracia E, Hamid A, Butler J. Timely Management of New-Onset Heart Failure. Circulation. 2019 Aug 20;140(8):621-623.

4. Teng TK, et al. Prescribing patterns of evidence-based heart failure pharmacotherapy and outcomes in the ASIAN-HF registry: a cohort study. Lancet Glob Health. 2018 Sep;6(9):e1008-e1018.

5. Greene SJ, et al. Physician-Reported Reasons for Not Initiating Guideline-Directed Medical Therapy for Heart Failure. JACC Heart Fail. 2024 Dec;12(12):2120-2122.

6. Raveendran AV. Clinical Inertia: A Wider Perspective and Proposed Classification Criteria. Indian J Endocrinol Metab. 2023 Jul-Aug;27(4):296-300.

7. Norberg H, Bergdahl E, Lindmark K. Safety and Tolerability of Initiating Maximum-Dose Sacubitril-Valsartan in Patients on Target Dose Renin-Angiotensin System Inhibitors. Cardiovasc Ther. 2019 Aug 1;2019:6745074.

8. Gheorghiade M, et al. Effect of Vericiguat, a Soluble Guanylate Cyclase Stimulator, on Natriuretic Peptide Levels in Patients With Worsening Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: The SOCRATES-REDUCED Randomized Trial. JAMA. 2015 Dec 1;314(21):2251-62.

9. M Senni, et al. Factors influencing the up-titration to 10 mg target dose of vericiguat: data from a large observational cohort-study in the US. ESC-HFA 2025.

10. Kerwagen F, et al. Real-world characteristics and use patterns of patients treated with vericiguat: A nationwide longitudinal cohort study in Germany. Eur J Clin Pharmacol. 2024 Jun;80(6):931-940.