Nat. Commun. | 刘宇/张丽华团队开发阿尔茨海默病淀粉样蛋白沉积物组分分析新方法（Amyloid-ID）|光敏|刘宇(东平王)|张丽华|淀粉样|蛋白|阿尔茨海默病

淀粉样蛋白沉积是神经退行性疾病最重要的病理特征之一，但其本质并非单一异常蛋白的简单堆积，而是由 Aβ 、 Tau 、 α- 突触核蛋白或 TDP-43 等核心淀粉样蛋白与大量相互作用蛋白共同组成的 “ 蛋白质聚集体 ” 。这些沉积物在脑组织中呈现出明显的时空特异性和疾病差异性，并与神经元功能障碍和病程进展密切相关。因此，一个日益突出的核心科学问题是：在真实病理组织中，这些淀粉样沉积到底由哪些蛋白组成，它们之间的相互作用网络如何塑造了致病微环境。

然而，现有技术难以在保持空间信息的前提下真实捕获其复杂而脆弱的分子组成。传统离心富集会破坏组织结构并丢失空间异质性，激光显微切割虽具分辨率却高度依赖设备且通量受限，而成像探针只能定位却无法解析成分，这使得亟需一种能够在病理组织中原位、选择性地标记并富集淀粉样沉积相关蛋白的新策略，从而在 “ 看见在哪里 ” 的同时回答 “ 里面是什么 ” ，为系统解析神经退行性疾病的淀粉样沉积提供关键技术支撑。

近日，中国科学院大连化学物理研究所刘宇研究员团队和张丽华研究员团队合作，在 Nature Communications 杂志发表题为

Amyloid-ID: photocatalytic profiling of amyloid deposits in Alzheimer

s disease tissue

的研究论文。作者团队基于小分子光敏化策略，开发了一种适用于阿尔茨海默病淀粉样沉积组分分析的邻近标记方法，成功实现了AD模型小鼠脑组织中淀粉样蛋白的原位组分分析。

首先，研究团队从经典淀粉样成像染料 ThT 出发，对其分子结构进行理性改造，将原本用于 “ 看 ” 的荧光分子转化为可用于 “ 标记 ” 的光敏分子。通过在 ThT 骨架中引入重原子、调控共轭体系并优化分子内给体 – 受体相互作用，实现了从荧光发射到产生活性氧的功能跃迁。其中筛选得到的衍生物 P9 展现出显著增强的光敏活性，其光敏效率较 ThT 提高了 62 倍，为后续的化学标记奠定了分子基础。

其次，基于 P9 的光敏特性，研究团队构建了一个适用于淀粉样蛋白的邻近标记平台 Amyloid-ID 。以炔丙胺为标记底物，在光照条件下， P9 可选择性催化其对淀粉样蛋白发生共价标记。这种标记策略适用于多种类型的淀粉样蛋白。进一步的活性氧淬灭实验表明，该标记过程主要经由 Ⅰ 型自由基机制介导，明确了 Amyloid-ID 的反应路径。

最后，研究团队将 Amyloid-ID 技术应用于阿尔茨海默病模型小鼠脑组织中，实现了淀粉样沉积的原位染色、选择性标记与蛋白质组学解析。结合 LC-MS/MS 分析， Amyloid-ID 成功鉴定出多种与神经退行性疾病密切相关的沉积组分，其结果与激光显微切割等传统方法高度一致。令人惊喜的是， Amyloid-ID 技术成功捕获了 AD 的核心病理蛋白 Tau ，而其他组学数据集中常常丢失了这个 AD 标志物蛋白。随后，利用上述技术，团队探索了多种 AD 模型小鼠中 AD 斑块的差异性。不同于实验预期，该方法揭示了淀粉样沉积组分在不同小鼠模型中的高度一致性，并发现了共同富集的蛋白显著指向共性线粒体与代谢通路。随后通过免疫荧光验证了上述发现，系统证明了 Amyloid-ID 在解析淀粉样沉积分子组成方面的可靠性与应用前景。

综上，本研究以“淀粉样沉积的分子组成”这一核心科学问题为基础，发展了兼具淀粉样靶向识别与光催化邻近标记能力的小分子分析技术平台Amyloid-ID，实现了在病理组织中原位、选择性地捕获淀粉样沉积相关蛋白并进行组学解析。基于该技术，研究发现不同阿尔茨海默病模型中的淀粉样沉积组分具有高度相似性，并揭示了以线粒体及代谢通路为核心的共同调控网络，初步建立了淀粉样沉积与线粒体功能之间的关联。本工作为解析神经退行性疾病中淀粉样蛋白组成成分提供了新的技术，也为理解其病理机制和潜在干预靶点提供了新的线索。

中国科学院大连化学物理研究所刘宇研究员和张丽华研究员为该论文的共同通讯作者。中国科学院大连化学物理研究所博士毕业生冯焕（现西湖大学张鑫教授课题组博士后）和赵群研究员为论文共同第一作者。西湖大学张鑫教授为该研究提供了成像技术支持。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-68017-4

制版人：十一

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（*排名不分先后）