▎药明康德

编者按：在癌症研究领域，科学家们一直在寻找能够精准打击癌细胞的新方法。一项近期研究发现，一种核糖体蛋白在调控RNA剪接中扮演了关键角色，并且这一过程与癌细胞的生存密切相关。这一发现不仅为理解癌细胞的生物学机制提供了新视角，还为开发新型抗癌药物提供了潜在靶点。论文显示，药明康德为该研究提供了赋能支持。

核糖体是细胞中负责蛋白质合成的“工厂”，其生物合成的关键环节——核糖体RNA（rRNA）的转录调控，与癌症的发生发展存在密切关联。在大多数癌症中，rRNA的转录呈现过度激活状态，这是因为MYC、RAS等致癌驱动因子会促进RNA聚合酶I（Pol I）的活性，加速rRNA的合成。相反，p53等肿瘤抑制因子则会抑制这一过程。

因此，抑制Pol I的活性被认为是一种潜在的抗癌策略。研究人员发现，使用药物抑制Pol 1可触发独特的应激反应，进而重塑RNA剪接过程，并最终对肿瘤生长的抑制。

在这项近期研究中，研究团队利用多种高特异性Pol I抑制剂来大规模筛选癌症细胞系，发现一种核糖体蛋白（及其旁系同源蛋白），以及p53的负调控因子与癌细胞对Pol I抑制剂的敏感性密切相关。

这种核糖体蛋白作为一种肿瘤调控因子，在结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌等多种癌症中常发生突变。进一步的研究揭示，其不仅参与蛋白质合成，还能直接与许多mRNA结合并调控它们的剪接过程。此外，这种核糖体蛋白对其旁系同源蛋白和上述p53调控因子的表达及剪接过程起到关键调控作用，而这种调控能力直接依赖于rRNA的合成活性。

基于研究结果，研究者提出了一个理论模型，阐明rRNA合成活性如何调控这种核糖体蛋白的分布。根据该模型，当rRNA合成活性升高时，这种核糖体蛋白会被“扣押”在核糖体内；而通过药物抑制Pol I活性后，核糖体蛋白能重新与其靶标mRNA结合，启动下游调控过程。

图片来源：123RF

值得注意的是，由于这种核糖体蛋白可特异性地结合于mRNA外显子-内含子交界区，并改变数百个基因的剪接模式，这意味着在这种核糖体蛋白发生突变的癌症中，此类调控事件可能产生广泛影响。这些发现揭示了核糖体蛋白介导的rRNA合成与mRNA剪接程序之间的协同调控关系，为理解癌症发生机制提供了新视角。

在动物模型中，Pol I抑制剂的疗效得到了进一步验证。研究团队测试发现，一种Pol I抑制剂在黑色素瘤模型中最高可抑制77%的肿瘤生长；在结直肠癌肿瘤异种移植模型中，也观察到显著的肿瘤生长抑制效果。

此外，研究还提示，改变癌细胞的RNA剪接方式可能影响免疫系统对肿瘤的识别。因此，将免疫疗法与Pol I抑制剂联用，有望提升免疫治疗的有效性。正如本文作者所言，这项研究为理解rRNA合成如何影响癌细胞行为提供了全新的理论框架，靶向该通路不仅能抑制肿瘤生长，还可调节肿瘤原性并增强对免疫疗法的反应。

综上所述，这些发现为癌症靶向治疗开辟了新途径，尤其为对现有疗法耐药的错配修复缺陷型癌症患者带来了新的治疗希望。

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