点评 | 徐墨（北京生命科学研究所/清华大学）、苏晓磊（耶鲁大学）

炎症是身体抵御外界侵害、维持健康状态的重要机制。然而，过度或失控的炎症反应可能导致组织损伤甚至疾病发展【1,2】。长期以来，科研界对炎症如何影响器官功能及组织微环境已有广泛研究，但“组织微环境如何反过来调控炎症”这一问题，尤其是炎症诱导的酸性环境，仍缺乏深入理解。

正常情况下，身体各个组织都有自己稳定的 pH范围【3】。 例 如，血液中的pH值被严格控制在7.35-7.45之间，任何偏离都可能是疾病的信号，比如严重感染时出现酸中毒。大脑、淋巴结和肿瘤组织的 pH也会因缺血、感染或代谢异常而发生变化，局部环境变得更酸。

细胞不仅能够维持pH，还能感知pH变化。细胞表面存在一些已知的“感应器”，它们可以检测周围环境的酸碱度并调节身体反应【4-7】，比如调控代谢、维持血液酸碱平衡，甚至让你在运动时感到疼痛。然而，细胞内部是否存在直接感知pH变化的机制，至今仍是一个关键的未解问题。特别是在免疫系统中，巨噬细胞扮演着“前哨”的角色，负责感知异常并快速反应，对环境变化高度敏感。它们会根据外界信号调整大量基因的表达，从而调控免疫反应，巨噬细胞是否能够通过感知 pH变化并调整自身功能，是该研究试图回答的核心问题。

2025年7月17日，波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）/哈佛大学医学院（Harvard Medical School）周旭（Xu Zhou）课题组和耶鲁大学Ruslan Medzhitov研究团队在Cell期刊上在线发表了题为Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates的研究论文，该研究系统性的揭示了炎症过程中形成的酸性环境如何通过pH依赖性的机制调控炎症反应，首次发现 BRD4 凝聚体（condensates）可作为细胞内pH传感器，从而以基因特异性表达方式调控巨噬细胞的炎症强度。这一机制为理解免疫系统如何根据组织微环境进行动态响应提供了新视觉。

炎症反应伴随着组织微环境 pH值的下降，但免疫细胞是否以及如何感知这些变化尚不清楚。研究团队在 LPS刺激的小鼠模型外周血中及体外培养的巨噬细胞上清中均检测到炎症相关的酸性pH变化 （约6.5）。为探究pH对炎症反应的调控作用，研究人员进一步将体外培养的巨噬细胞分别置于pH 7.4 或 pH 6.5的培养基中预处理4小时，随后加入脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）继续刺激4小时，模拟炎症诱导下的酸性环境。结果显示，不同炎症因子对酸性 pH的响应存在显著差异：部分对pH变化不敏感，部分在酸性条件下表达被抑制，另一部分在酸性条件下反而被诱导，且这种差异可在转录水平和蛋白水平上被检测到。通过进一步RNA-seq与线性去卷积模型，研究人员从1620个差异表达基因中识别出三类对pH响应不同的LPS诱导的基因：pH不敏感基因（主要涉及先天免疫与抗细菌反应）、pH抑制型基因（富集于抗原呈递、抗病毒及炎症调节通路）和pH协同型基因（与血管生成和T细胞分化等过程相关）。这些结果表明：酸性pH并不是单纯抑制炎症，而是通过独特的程序调控特定的基因表达，重塑炎症反应。

值得注意的是，这种pH依赖性的表达调控并不依赖于巨噬细胞中高表达的已知pH 感应分子（如Gpr65, Gpr68）、低氧感受因子（ 如Hif1a 、Hif2a），亦不依赖于炎症小体活化、蛋白翻译抑制、DNA复制或转录抑制，也不受TLR4与干扰素信号通路影响，提示这些pH依赖的表达调控发生在转录激活层面。ATAC-seq和ChIP-seq分析表明，酸性pH仅对特定基因的染色质可及性与增强子活性造成影响，而不会造成全基因组范围的表观遗传改变。研究发现，pH抑制型基因的启动子呈现更低的H3K4me3与H3K27ac修饰，增强子活性也被抑制。

为了寻找介导pH响应的“核心开关”，研究人员基于酵母中已知pH敏感蛋白的特征氨基酸特征（富含质子化的氨基酸、中性电荷、富集脯氨酸/天冬氨酸），在哺乳动物蛋白数据库中进行了系统性筛选，锁定了转录因子 BRD4。 BRD4是已知的增强子调控的重要因子，富含无序结构区（IDR），能与MED1、P-TEFb、Pol II等形成液-液相分离（L LPS）驱动的转录凝聚体（transcriptional condensates）。

实验证明，酸性条件下（pH 6.5）可破坏BRD4凝聚体的形成，且过程可逆：将细胞重新置于中性pH培养基中， BRD4凝聚体可迅速恢复，对应的 pH敏感基因表达也同步恢复。重要的是，pH敏感的基因有70%左右是受BRD4调控的，过表达 BRD4 的IDR可以挽救pH敏感型基因的表达。 BRD4 的IDR区段中存在两段富含组氨酸 (His) 与Pro/Glu的序列（aa721-800和aa1001-1080）。突变实验显示，这些组氨酸是酸敏感性调控的关键。由于组氨酸pKa约为6.0， 可在弱酸条件下发生质子化，改变蛋白质相互作用，破坏凝聚体的形成。将组氨酸突变为丙氨酸后，BRD4凝聚体在酸性pH下不再解聚，验证了组氨酸在pH感应中的功能。更有趣的是，人工将组氨酸序列插入FUS蛋白的N端IDR结构域中，也可赋予其响应酸性，说明组氨酸簇可作为模块化的pH响应元件。

此外， BRD4不仅调控炎症相关基因，还促进糖酵解关键酶表达，而LPS刺激后巨噬细胞糖酵解显著增强，导致细胞内pH下降，反过来抑制BRD4凝聚体。应用BRD4抑制剂（JQ1）可显著抑制糖酵解过程。该发现提示：BRD4通过调控糖代谢促进局部酸化，而pH下降反过来调控brd4凝聚体解聚，构成一个炎症-代谢耦合的负反馈调控回路，限制过度炎症。

本研究从细胞微环境视角出发，首次提出转录凝聚体作为pH传感器的概念，揭示了看一系统如何感应并适应炎症相关的酸性环境，从而实现对基因表达的动态、可逆调控。该机制不仅有助于阐明慢性炎症、自身免疫及组织修复中的调控逻辑，也为开发靶向细胞内pH和BRD4结构的新型抗炎药物提供理论依据。

本研究由波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）/哈佛大学医学院（Harvard Medical School）周旭（Xu Zhou）教授和耶鲁大学（Yale University）Ruslan Medzhitov教授共同通讯，博士后吴中洋（Zhongyang Wu）博士和Scott D. Pope博士为该论文共同第一作者。

周旭博士积极推动青年人才培养与跨学科合作，参与和主持免疫学博士和硕士研究生项目，鼓励申请独立科研基金。欢迎对炎症机制、免疫编程、微环境感应与疾病调控感兴趣的学者加盟，共同探索下一代免疫研究的关键问题与应用潜力。“The immune system never acts alone; understanding the tissue ecology of immunity will guide restoration of inflammation to a state of health”.

近期，第一作者吴中洋博士准备开始申请高校和研究所教职。未来研究会继续聚焦于慢性炎症机制、表观遗传调控以及生物凝聚体在疾病中的功能与干预潜力，致力于构建跨尺度的免疫调控机制图谱。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00735-4

专家点评

徐墨（北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院，助理教授）

酸性环境踩刹车：BRD4凝聚体感应pH调控炎症

炎症是机体对感染或损伤的重要防线，但反应过度却可能伤及自身，成为“双刃剑”。有趣的是，在许多严重炎症状态下，组织微环境会发生酸化：脓毒症患者出现酸中毒往往预示预后不良，淋巴结在感染时也会变得偏酸。这些现象早已被观察到，但一个长久未解的问题是：免疫细胞是否能感知组织酸化，并据此调节炎症反应？今天，哈佛大学周旭实验室和耶鲁大学Ruslan Medzhitov实验室合作在Cell发表的研究Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates，首次揭示了细胞内酸感受的转录机制：转录共调控因子BRD4可充当细胞内的pH感受器，细胞内微环境变酸时BRD4与Mediator复合物形成的转录凝聚体会解聚，从而调整炎症基因的表达强度。这一发现为炎症反应添加了一层“负反馈刹车”，也将液-液相分离与免疫调控之间建立起了新的联系。

BRD4：首个被验证的细胞内酸感受器

作者首先在巨噬细胞中观察到，暴露于pH 6.5这一弱酸性环境时，其炎症基因表达谱发生显著重塑：部分因子如IFN-β、IL-23升高，而经典炎症因子如IL-6、IL-1β反而被抑制。这种“有抑有升”的基因表达重编程提示酸性信号并非普遍抑制，而是精细调控。通过筛选具有pH敏感序列的调控蛋白并结合多组学分析，作者锁定了BRD4——一个含bromo domain的转录共激活因子，作为介导这一响应的关键节点，并验证其在哺乳动物细胞中可直接感应pH变化。

pH调控相分离：转录凝聚体的可塑性调节

近年来，液-液相分离成为细胞生物学的研究热点。众多转录因子和共调控分子可通过其富含IDR（intrinsically disordered region）结构域，在细胞核形成凝聚体以调控基因表达。BRD4和Mediator的MED1亚基均可形成转录“液滴”，在超级增强子等区域富集并激活基因转录。本论文的新颖之处在于，首次将pH这一理化参数引入相分离调控模型。他们揭示BRD4的IDR中富含组氨酸，当pH降低、组氨酸质子化后，BRD4之间的相互作用减弱，液滴随之解体。也就是说，细胞不仅利用相分离来增强转录活性，也能借助酸碱度的变化反向调控这一过程，实现转录网络的动态自适应。这一点尤其令人印象深刻，为理解“环境感应型转录调控”打开了新思路，也使我们追问是否还有更多环境因素可能通过影响相分离状态来参与基因调控？

pH作为免疫负反馈信号的意义

更有意义的是，这种机制构成了炎症反应的一种自我限制模式。当炎症发生、代谢活跃，组织酸化便不可避免。此时，BRD4凝聚体因酸性而解聚，抑制部分炎症因子的表达，从而形成一个负反馈环节，帮助免疫系统避免过度损伤。作者在小鼠模型中进一步验证了这一机制的存在，证明局部酸化可通过BRD4液滴解聚显著缓解炎症。这提示我们，pH不只是炎症代价的“副产品”，也是调节炎症强度的重要“信号”。

新的问题和探索方向

这项工作提出了令人振奋的机制框架，也抛出了许多需要进一步解决的问题。

首先，BRD4作为pH感应器是否具有普适性？该研究主要聚焦巨噬细胞，但BRD4广泛表达于多种免疫细胞和非免疫细胞，作者也观察到其在成纤维细胞、上皮细胞中同样受到pH调控。未来是否可以在淋巴细胞等背景中验证其酸感应功能，并解析其调控下游基因的差异？

其次，该机制是否适用于其他炎症通路？目前模型以LPS刺激为主，是否也存在于病毒感染、肿瘤相关炎症或无菌性炎症等场景中？这将影响我们对其免疫学意义的评估广度。

第三，除了BRD4，是否还有其他pH敏感的核内调控分子？组氨酸富集的IDR结构并不少见，是否还存在未被识别的“酸感应型”转录调控蛋白？

最后，该通路在更具生理/病理意义的体内疾病模型中的作用和可干预性如何？例如在慢性炎症性疾病或自体免疫病中，靶向调节BRD4相分离行为，是否能为精准抗炎提供新思路？

总而言之，周旭和Ruslan Medzhitov实验室的研究将“酸碱度”这一经典理化概念融入了免疫应答的调控逻辑，拓宽了我们对炎症自限机制的认识。它以精致的实验揭示出pH—BRD4—相分离—基因表达之间的调控轴，为今后理解环境参数对免疫细胞命运决策的影响，提供了极富启发性的范例。

专家点评

苏晓磊 （耶鲁大学，助理教授）

Immune responses are finely tuned by chemical, physical, and biological cues in the tissue microenvironment. In a landmark study led by Dr. Xu Zhou at Boston Children’s Hospital and Harvard Medical School, researchers uncovered a novel mechanism by which macrophages sense extracellular pH and translate this signal into transcriptional regulation through biomolecular condensation. Key discoveries include:

1. Dynamic intracellular pH adaptation: Macrophages adjust their cytosolic and nuclear pH in response to environmental changes, challenging the conventional view of tightly buffered intracellular pH.

2. pH-sensitive BRD4 condensation: The transcriptional regulator BRD4 forms pH-dependent condensates that modulate gene expression, effectively acting as a pH sensor.

3. Critical role of histidine protonation: pH-responsive condensation is driven by protonation of histidine residues within BRD4’s disordered regions.

A plethora of transcriptional regulators have been found to undergo functionally condensation. It remained to be explored whether and how pH would regulate condensation of these transcriptional regulators. Moreover, recent reports suggest that condensates can maintain a distinct pH from the surrounding milieu. This raises compelling questions: What is the internal pH of BRD4 condensates? How might this microenvironment influence the recruitment of cofactors or other transcriptional machinery? Future work addressing these questions could deepen our understanding of how cells leverage phase separation to sense and respond to metabolic and environmental signals.

制版人： 十一

参考文献

1. Meizlish, M.L., Franklin, R.A., Zhou, X., and Medzhitov, R. (2021). Tissue Homeostasis and Inflammation.Annu Rev Immunol39, 1–25. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-061020-053734.

2. Medzhitov, R. (2021). The spectrum of inflammatory responses.Science374, 1070–1075. https://doi.org/10.1126/science.abi5200.

3. Hajjar, S., and Zhou, X. (2023). pH sensing at the intersection of tissue homeostasis and inflammation.Trends Immunol.44, 807–825. https://doi.org/10.1016/j.it.2023.08.008.

4. Levin, L.R., and Buck, J. (2014). Physiological Roles of Acid-Base Sensors.Annu Rev Physiol77, 347--362. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021014-071821.

5. Molliver, D.C., Immke, D.C., Fierro, L., Paré, M., Rice, F.L., and McCleskey, E.W. (2005). ASIC3, an acid-sensing ion channel, is expressed in metaboreceptive sensory neurons.Mol. Pain1, 35. https://doi.org/10.1186/1744-8069-1-35.

6. Chen, X., Jaiswal, A., Costliow, Z., Herbst, P., Creasey, E.A., Oshiro-Rapley, N., Daly, M.J., Carey, K.L., Graham, D.B., and Xavier, R.J. (2022). pH sensing controls tissue inflammation by modulating cellular metabolism and endo-lysosomal function of immune cells.Nat Immunol, 1–13. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01231-0.

7. Sun, X., Yang, L.V., Tiegs, B.C., Arend, L.J., McGraw, D.W., Penn, R.B., and Petrovic, S. (2010). Deletion of the pH Sensor GPR4 Decreases Renal Acid Excretion.J. Am. Soc. Nephrol.21, 1745–1755. https://doi.org/10.1681/asn.2009050477.

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