慢性乙型肝炎（ CHB ）影响着全球数亿人的健康，其临床治愈的主要障碍在于难以清除肝细胞核内的乙肝病毒（ HBV ）共价闭合环状 DNA （ cccDNA ）。 cccDNA 如同 HBV 的 “ 微型工厂 ” 和 “ 顽固根基 ” ，是病毒持续复制和感染复发的关键。现有的核苷（酸）类似物（ NAs ）和干扰素 α （ IFN-α ）疗法在清除 cccDNA 方面效果有限。
近日，福建医科大学欧启水和 山东大学林曹瑞团队联合在消化领域顶级期刊Gut上在线发表了题为Therapeutic inhibition of HBsAg and HBVccDNAthrough a novel phased combination treatment: glycine and interferon-α的研究论文。该研究创新性地发现 ：补充非必需氨基酸—甘氨酸（ Glycine ）可有效降低HBVcccDNA水平；通过一种新颖的“分阶段联合给药”策略（先 IFN-α 后甘氨酸），与IFN-α协同作用，可显著抑制HBV复制（特别是 HBsAg 降低达 60% ）、改善肝脏炎症。该研究为乙肝的功能性治愈提供了极具前景的新思路。
研究始于对临床现象的深入观察： 该团队 发现 HBV 感染者，特别是处于免疫 清除 期的患者，其血清甘氨酸水平显著升高，且与肝损伤标志物 ALT 呈强正相关。这一现象提示甘氨酸可能与 HBV 感染进程及肝损伤密切相关。为了探究甘氨酸是单纯肝损伤的 “ 副产品 ” 还是潜在的 “ 治疗靶点 ” ，研究者在多种 HBV 感染细胞模型（如 HepG2-NTCP, HepAD38, HepG2.2.15 ）和小鼠模型中进行了系统的功能验证。结果明确显示，外源性补充高剂量甘氨酸能有效抑制 HBV 复制 关键指标（ HBsAg, HBeAg , HBV DNA, pgRNA ）和核心靶标 cccDNA （降低约 50% ） 的表达 ，证实了其显著的抗病毒效力。进一步探究其作用机制，团队观察到甘氨酸处理显著促进了肝细胞增殖。结合 cccDNA 在细胞分裂中会被 “ 稀释 ” 的理论，他们深入解析发现：甘氨酸通过其转运体 GlyT1 进入细胞，一方面代谢提供一碳单位，另一方面强力激活 mTORC1 信号通路（关键证据来自抑制剂 PP242 和 LY294002 的阻断实验），共同驱动细胞周期进程，实现 cccDNA 的稀释清除。同时，甘氨酸还通过激活 GlyR 受体，降低胞内钙离子和活性氧水平，抑制 NF- κB 炎症通路（关键证据来自 GlyR siRNA 敲低实验），发挥肝脏保护作用。
基于甘氨酸有效清除 cccDNA 但对 HBsAg （ 特别是 源于整合 DNA 的 HBsAg ）抑制有限的特性， 结合 临床数据分析发现 的“ IFN-α 治疗应答佳的患者基线血清甘氨酸水平较低 ” 的现象，团队创新性地提出了克服单一疗法瓶颈的解决方案：设计 “ 分阶段联合疗法 (IG 方案 ) ” 。该策略的核心在于利用 IFN-α 在相对低甘氨酸环境下高效抑制病毒蛋白（特别是 HBsAg ）的优势，随后补充甘氨酸以清除 cccDNA 根基。在 C3H HBV 小鼠模型中严格实施该方案（先腹腔注射 IFN-α ，后喂食高甘氨酸饲料），研究取得了突破性成果：这种分阶段联合策略不仅显著抑制了病毒复制（血清 HBV DNA 、 HBeAg 下降， HBsAg 抑制率高达 60% ，肝内 cccDNA / pgRNA 减少），还协同改善了肝脏病理（炎症浸润和纤维化减轻）和功能（ ALT/AST 降低，白蛋白升高），且未观察到明显毒性，充分验证了该创新治疗策略的协同增效潜力和应用前景。
本研究首次系统揭示了甘氨酸在 HBV 感染中的双重有益作用（抗病毒 + 抗炎）及其详细分子机制，特别是通过激活 GlyT1-mTOR c 1 轴促进肝细胞增殖以清除 cccDNA 的新机制。提出的 “ 分阶段联合干扰素 α” 治疗策略是乙肝治疗领域的重要概念创新。该方案巧妙规避了两种药物同时给药的潜在拮抗，充分利用了甘氨酸清除 cccDNA “ 根基 ” 和 IFN-α 强力抑制 HBsAg 的优势，实现了协同增效，在小鼠模型中取得了接近 “ 功能性治愈 ” （ HBsAg 显著降低）的突破性效果。血清甘氨酸水平被证明是反映 HBV 感染阶段和肝损伤的潜在生物标志物，并可能用于预测 IFN-α 治疗反应。甘氨酸作为安全、易得且成本相对低廉的氨基酸，其临床转化潜力巨大。这项工作为开发基于诱导肝细胞增殖清除 cccDNA 的乙肝治愈新方案奠定了坚实的理论基础，并提供了极具前景的候选联合策略。进一步的临床转化研究值得期待。
论文链接：
https://gut.bmj.com/content/early/2025/07/10/gutjnl-2025-334813
制版人：十一
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