2025年7月3日，Genmab公布了一种针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的抗体-药物偶联物（ADC），特别是其在治疗前列腺癌等PSMA表达癌症中的应用。

专利标题与相关信息

前列腺癌是男性中最常见的癌症之一，尤其是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和转移性CRPC（mCRPC）的治疗选择有限。PSMA是一种在前列腺癌细胞中高表达的II型跨膜糖蛋白，已成为前列腺癌诊断和治疗的临床验证靶点。ADC通过将单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子连接，利用抗体的靶向性将药物精准递送至癌细胞，减少对正常细胞的影响。

ALD101结构示意图

该专利披露了一种具有特定结构的ADC，其结构为Ab-[L-E]n，其中：

• Ab：抗PSMA抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区（VH）和轻链可变区（VL），具体包含特定的互补决定区（CDRs）。

• L：连接子，通过硫原子与抗体连接，并与有效载荷（exatecan）共价连接。

• E：exatecan，一种拓扑异构酶抑制剂，作为细胞毒性药物。

• n：表示连接子和药物的数量，范围为1至20。

该专利详细描述了ADC的制备过程，包括连接子与药物的合成、抗体的修饰以及两者的偶联反应。

除此之外，该专利还提供了多个体内实验案例，展示了ADC在前列腺癌小鼠模型中的抗肿瘤活性。下面，让我们一起来了解一下：

ALD101的细胞毒性

  • 评估Exatecan和ALD101在不同前列腺癌细胞系中的细胞毒性。

结论：ALD101在LNCaP-abl细胞系中表现出高细胞毒性，IC50值为0.13 nM。

LNCaP-abl CDX小鼠模型体内实验

LNCaP-abl CDX 小鼠模型是一种用于前列腺癌研究的细胞系衍生异种移植模型。其中，LNCaP 细胞系是一种人类前列腺癌细胞系，对雄激素敏感，表达雄激素受体（AR）和前列腺特异性抗原（PSA），用于研究前列腺癌的雄激素依赖性和雄激素剥夺治疗（ADT）；LNCaP-abl 亚系由 LNCaP 细胞系衍生，表现出雄激素非依赖性生长，用于研究去势抵抗性前列腺癌（CRPC），并高表达前列腺特异性膜抗原（PSMA），适合研究 PSMA 靶向治疗。

该小鼠模型在免疫缺陷小鼠中稳定形成肿瘤，生长速度适中，适合药物疗效评估与研究去势抵抗性前列腺癌。

CDX 是 Cell Line-Derived Xenograft 的缩写，意为“细胞系衍生异种移植”模型。这是一种常用于癌症研究的实验动物模型，通过将癌细胞系（通常是人类癌细胞）移植到免疫缺陷小鼠体内，以模拟人类癌症的生长和行为 。

  • 通过LNCaP-abl CDX小鼠模型检测ALD101的抗肿瘤活性。

结论：单剂量的ALD101（3 mg/kg和10 mg/kg）在去势小鼠中显示出显著的肿瘤生长抑制效果，肿瘤体积显著减小。

去势小鼠是指通过手术移除小鼠的睾丸（雄性）或卵巢（雌性），从而去除其生殖腺以消除性激素（如睾酮或雌激素）的产生。例如，在前列腺癌研究中，睾酮水平的降低可以模拟去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC）的环境。

  • 通过HPLC-MS/MS分析了ALD101在肿瘤组织和血浆中的分布。

结论：ALD101在肿瘤组织中的浓度显著高于血浆，显示出良好的肿瘤/血浆比（Tumor/Plasma Ratio）。

  • 评估ALD101单剂量（10 mg/kg）在不同肿瘤大小的LNCaP-abl CDX小鼠模型中的抗肿瘤效果。

结论：较小肿瘤（<250 mm³）的治疗效果优于较大肿瘤。

  • ALD101多次给药（7.5 mg/kg，三次）后，在LNCaP-abl CDX小鼠模型中的抗肿瘤效果。

结论：多次给药方案显示出更持久的肿瘤生长抑制效果。

  • 分别比较ALD101多次给药（10 mg/kg，两次；7.5 mg/kg，三次；5 mg/kg，两次或三次）与单剂量，在LNCaP-abl CDX小鼠模型中的抗肿瘤效果。

结论：多次给药方案显著延长了肿瘤生长抑制时间。

22Rv1 CDX小鼠模型体内实验

22Rv1 CDX 小鼠模型是一种用于前列腺癌研究的细胞系衍生异种移植模型。22Rv1 是一种源自前列腺癌骨转移瘤的人类前列腺癌细胞系。其表现出雄激素非依赖性生长，但对雄激素仍有反应性，表达雄激素受体（AR），PSA 表达较低，常用于研究去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。能够在免疫缺陷小鼠中稳定形成肿瘤，生长速度适中，适合药物疗效评估。

  • 评估ALD101单剂量（10 mg/kg和15 mg/kg）在22Rv1 CDX小鼠模型中的抗肿瘤活性。

结论：ALD101在22Rv1模型中治疗效果显著。

  • 评估ALD101多次给药（10 mg/kg，两次；7.5 mg/kg，两次或三次；5 mg/kg，两次或三次）在22Rv1 CDX小鼠模型中的抗肿瘤活性。

结论：多次给药方案显著延长了肿瘤生长抑制时间。

PDX C5小鼠模型体内实验

PDX C5 小鼠模型是一种用于前列腺癌研究的患者来源异种移植模型，源自一位 60 岁高风险前列腺癌患者。该患者肿瘤具有高 Gleason 分数（5+4）、高 PSA 水平（95 ng/mL），存在淋巴结和骨转移，且对雄激素剥夺治疗（ADT）和新型抗雄激素药物反应不佳。C5 模型保留了原始肿瘤的细胞形态、组织结构和遗传特征，具有自发转移特性和高 PSMA 表达，适合用于临床前研究和 PSMA 靶向治疗研究。

  • 评估ALD101单剂量与多剂量（10 mg/kg）在PDX C5小鼠模型中的抗肿瘤活性。

结论：ALD101在PDX C5模型中显示出显著的抗肿瘤效果。

ALD101的内化作用

  • 通过免疫荧光和流式细胞术分析ALD101在LNCaP-abl和22Rv1细胞系中的内化作用。

结果：ALD101在两种细胞系中均显示出良好的内化效果。

ALD101的药代动力学（PK）研究（LNCaP-abl CDX 去势小鼠模型）

  • ALD101 在 LNCaP-abl CDX 去势小鼠模型中的药代动力学特性，单剂量为 10 mg/kg。

  • 不同剂量（3-20 mg/kg）ALD101 在血浆和肿瘤中的自由载荷（Free Exatecan）浓度。

结论：自由载荷在血浆中的浓度较低，而在肿瘤组织中的浓度显著高于血浆。在所有剂量水平下，肿瘤/血浆比均较高，表明药物在肿瘤组织中的富集。

  • 多次给药（7.5 mg/kg，每隔 10 天一次）后自由载荷在血浆和肿瘤中的浓度变化，以及总 IgG 和总 ADC 在血浆中的浓度变化。

结论：自由载荷在血浆中的浓度在多次给药后未显著积累，而在肿瘤组织中的浓度较高。在多次给药后，肿瘤/血浆比保持较高水平。表明药物在肿瘤组织中的持续富集。总 IgG 和总 ADC在血浆中的浓度在多次给药后保持较高水平，表明药物在体内的持续暴露。

ALD101的药代动力学（PK）研究（22Rv1 CDX 小鼠模型）

  • ALD101 单剂量（10 mg/kg）在 22Rv1 CDX 小鼠模型中的药代动力学特性，特别是自由载荷（Free Exatecan）在血浆和肿瘤组织中的浓度变化，以及总 IgG 和总 ADC 在血浆中的浓度变化。

结论：给药24h后，血浆中的自由载荷浓度较低，显示出低系统暴露；肿瘤组织中的自由载荷浓度显著高于血浆，肿瘤/血浆比（Tumor/Plasma Ratio）较高。ALD101 在 22Rv1 CDX 模型中显示出良好的肿瘤靶向性，自由载荷在肿瘤组织中的浓度远高于血浆，支持其高治疗指数。

在给药后 6 天内，总 IgG 和总 ADC 在血浆中的浓度较高，随后逐渐降低。

  • 不同剂量（3-20 mg/kg）ALD101 在血浆和肿瘤中的自由载荷浓度变化。

结论：在所有剂量水平下，血浆中的自由载荷浓度较低。肿瘤组织中的自由载荷浓度显著高于血浆，肿瘤/血浆比约为 60-120。

ALD101 在两种模型中均显示出良好的剂量比例性和肿瘤靶向性。

ALD101的药代动力学（PK）研究（PDX C5小鼠模型）

  • 单剂量（10 mg/kg）ALD101 在 PDX C5 模型中自由载荷在血浆和肿瘤中的浓度变化。

结论：在给药后 24 小时，血浆中的自由载荷浓度为 0.71 ng/mL。肿瘤组织中的自由载荷浓度为 58 ng/g，肿瘤/血浆比约为 80。

ALD101 在 PDX C5 模型中显示出良好的肿瘤靶向性，自由载荷在肿瘤组织中的浓度远高于血浆。

总结

基于上文，总结了几个关键结论：

  • 药代动力学特性：ALD101 在不同小鼠模型（LNCaP-abl、22Rv1 和 PDX C5）中均显示出良好的药代动力学特性，自由载荷在肿瘤组织中的浓度显著高于血浆，肿瘤/血浆比高，表明其具有良好的肿瘤靶向性。

  • 剂量比例性：在不同剂量水平下，自由载荷在血浆和肿瘤中的浓度均显示出良好的剂量比例性。ADC在肿瘤组织中具有较高的药物浓度，与血浆中的药物浓度相比，肿瘤/血浆比（Tumor/Plasma Ratio）显著更高。

  • 安全性：多次给药后，自由载荷在血浆中的浓度未显著积累，表明 ALD101 的安全性较高。重复给药方案（如每隔10天给药一次）比单次给药方案显示出更持久的肿瘤生长抑制（TGI）效果。

  • 抗肿瘤活性：ALD101 在多种模型中均显示出显著的抗肿瘤活性，包括高表达和中等/异质性表达的模型，特别是多次给药方案。

该专利提供了一种针对PSMA的ADC，具有良好的抗肿瘤活性和药代动力学特性，适用于治疗多种PSMA表达的癌症。通过优化给药方案，可以进一步提高治疗效果并减少副作用。

参考资料来源：WO2025145034

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