Nat Immunol | 化学感应器受体调控肿瘤相关巨噬细胞功能|免疫|化学感应器|受体|巨噬细胞|肿瘤细胞

撰文|一只鱼

巨噬细胞具有高度可塑性，能够根据微环境信号动态调整其功能特性。在体内复杂微环境中，巨噬细胞的活化会形成多样化的功能状态谱系。肿瘤相关巨噬细胞（ TAM ）作为替代激活型细胞，不仅能促进肿瘤生长与侵袭，还可介导治疗抵抗并营造免疫抑制性微环境。鉴于巨噬细胞对肿瘤进展的深远影响，阐明驱动巨噬细胞极化的关键因子及其分子机制，对于开发基于巨噬细胞行为调控的治疗策略（包括癌症免疫治疗）具有关键意义，但目前靶向肿瘤-巨噬细胞互作的疗法的疗效有限，因此亟需发现新的调控靶点，

近日，来自意大利仁爱大学的 Diletta Di Mitri 研究团队在 Nature Immunology 上发表题为 Chemosensor receptors are lipid-detecting regulators of macrophage function in cancer 的文章，通过巨噬细胞的全基因组CRISPR筛选，发现嗅觉受体与犁鼻器受体（统称化学感应器）是巨噬细胞促瘤表型的关键驱动因子，选择性敲除TAMs中的特定化学感应器可导致肿瘤消退，并增加肿瘤反应性CD8 + T细胞的浸润。在前列腺癌组织中，棕榈酸与TAMs表达的嗅觉受体OR51E2结合，进而增强其促肿瘤表型。

研究人员首先利用 Pten pc -/- Trp 53 pc- / - 小鼠研究前列腺癌中的TAM，发现 TAM中ARG1表达上调，符合免疫抑制表型特征，接下来他们建立了体外共培养系统：用肿瘤细胞条件培养基刺激骨髓来源巨噬细胞（BMDM），发现处理组巨噬细胞中促瘤及免疫抑制相关基因（如Arg1、Trem1和Thbs1）显著富集，并且这些体外驯化的巨噬细胞上清可抑制CD8 + T细胞增殖，并促进肿瘤细胞迁移。因此，前列腺肿瘤细胞可通过旁分泌作用诱导巨噬细胞获得促瘤特性。

为了鉴定肿瘤微环境调控巨噬细胞表型的关键分子，他们进行了全基因组CRISPR筛选，用组成性表达Rosa26-Cas9 的小鼠BMDM，转导靶向20,611个基因的GeCKO v2慢病毒文库，用嘌呤霉素筛选，前列腺癌细胞条件培养基处理，分选促瘤表型和促炎表型的巨噬细胞进行测序，发现嗅觉受体（94个）与犁鼻器受体（36个）在巨噬细胞表型调控中显著富集，提示这类受体可能通过感知肿瘤微环境信号调控巨噬细胞功能。然后他们选取排名最高的嗅觉受体基因 Olfr644 和犁鼻器受体基因 Vmn2r29 进行基因敲除，结果发现 Olfr644 或 Vmn2r29 敲除使巨噬细胞获得促炎转录特征，丧失抑制CD8 + T细胞增殖的能力，其培养上清也失去促进肿瘤细胞迁移的作用。接下来他们用 Olfr644 −/− 和 Vmn2r29 −/− 原代巨噬细胞静脉注射 Pten −/− Trp53 −/− 皮下移植瘤小鼠，发现肿瘤体积显著减小，巨噬细胞明显向促炎表型重编程，此外他们将基因编辑巨噬细胞与肿瘤细胞共同注射至小鼠前列腺前叶，发现肿瘤体积也减小，因此靶向巨噬细胞化学感应器可重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答。

全反式视黄酸（13-cRA）是人源嗅觉受体OR51E2的拮抗剂，他们发现 13-cRA处理可抑制肿瘤条件培养基诱导的巨噬细胞表型转化，且该效应在 Olfr644 −/− 巨噬细胞中部分减弱，体内实验也表明预先用13-cRA处理的巨噬细胞注射可显著抑制肿瘤生长。此外生物信息学分析发现OR51E1和OR51E2在人类前列腺癌组织中显著过表达， OR51E2表达于肿瘤浸润巨噬细胞，且 OR51E2基因沉默可促进人源巨噬细胞向促炎表型极化。嗅觉受体可以被外源气味激活，但某些脂肪酸也可以作为内源性配体激活嗅觉受体，他们通过脂质组学分析发现前列腺癌细胞系PC3上清富含棕榈酸，棕榈酸可激活OR51E2，并引发钙离子内流， OR51E2缺陷巨噬细胞的棕榈酸摄取减少，空间脂质组与成像质谱技术显示前列腺癌组织中棕榈酸含量显著高于癌旁组织，且CD68 + 巨噬细胞与棕榈酸空间共定位，癌细胞与M2样巨噬细胞在棕榈酸富集区的相互作用增强，空间转录组联合脂质组分析显示棕榈酸富集区域中脂质负载型TAMs和促血管生成型TAMs特征基因显著富集。因此棕榈酸作为OR51E2的内源性配体，通过重塑脂代谢微环境驱动巨噬细胞向免疫抑制表型极化。

总的来说，这项研究揭示了化学感应器介导巨噬细胞对脂质富集微环境的感知，并提示这些受体可作为增强抗肿瘤免疫的潜在治疗靶点。

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https://doi.org/10.1038/s41590-025-02191-x

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（*排名不分先后）