清晨推开窗，茉莉的清香钻进鼻腔；雨后踩过青草地，泥土与草叶的气息扑面而来——这些再寻常不过的气味体验，背后藏着哺乳动物最精密的感官系统之一：嗅觉。而最近一项发表于《细胞报告方法》（Cell Reports Methods）的研究，正用一种“会呼吸”的迷你器官，为我们揭开嗅觉维持的分子密码。

当嗅觉神经元“罢工”：从感冒到衰老的共同困扰

人类的嗅觉依赖于鼻腔内的感觉嗅觉神经元——这些高度特化的神经细胞能捕捉空气中的化学分子，并将信号传递至大脑。与大脑中其他神经元不同，它们具有终身再生能力：无论是感染新冠病毒后的嗅觉丧失、长期接触毒素，还是自然衰老导致的嗅觉退化，这些细胞都会不断更新，试图修复损伤。

但问题在于，如何让这些“再生工厂”持续运转？ 多年来，科学家对嗅觉神经发生的调控机制知之甚少。“最大的瓶颈是缺乏可靠的体外培养模型。”杜克大学感官生物学家广中博明（Hiroaki Matsunami）解释，“过去我们很难在实验室里让嗅觉细胞存活并增殖，更别说观察它们的再生过程了。”

意外诞生的“嗅觉类器官”：从“失误”到突破

转机出现在美国塔夫茨大学发育生物学家布莱恩·林（Brian Lin）的实验室。他的团队原本计划用标准的3D悬浮培养法培育小鼠嗅觉上皮类器官，却因实验耗材短缺，意外使用了另一种非标准的贴壁培养皿。“当时第一作者朱莉安娜·古楚诺·加梅罗（Juliana Gutschow Gameiro）说‘要不试试剩下的培养皿？’，结果这一试，竟成了。”林回忆道。

这些“不按套路出牌”的类器官，最终在贴壁条件下生长出了类似体内嗅觉上皮的结构。通过RNA测序和免疫染色，研究人员确认其中包含了嗅觉神经元的标志性蛋白——这意味着，他们成功在体外复现了嗅觉上皮的部分关键功能。

休眠干细胞“觉醒”：嗅觉再生的隐藏“指挥官”

更令人惊喜的发现藏在类器官的细胞组成中。研究团队通过“命运图谱”技术追踪了两类已知的多能干细胞：休眠的水平基底细胞（HBCs）和球形基底细胞（GBCs）。此前的观点认为，GBCs是嗅觉神经发生的主要“生产者”，而HBCs仅在组织损伤时被激活，平时处于“休眠”状态。

但实验结果颠覆了这一认知：当研究人员选择性耗尽HBCs后，类器官中的新生神经元数量显著减少；相反，GBCs即使单独存在，也无法独立维持持续的神经发生。“这说明HBCs并非‘旁观者’，而是嗅觉再生的‘支持者’。”布莱恩·林解释，“它们可能通过分泌信号分子（如Notch、Wnt通路相关因子），为GBCs和神经元提供生存所需的微环境。”

从类器官到疗法：嗅觉修复的新方向

尽管这一模型仍存在局限（例如缺乏成熟嗅觉神经元和胶质细胞的支持），但广中博明认为其意义重大：“这是首个能在体外部分模拟嗅觉上皮生态的模型，为研究神经发生的调控网络提供了‘活体实验室’。”

目前，布莱恩·林团队正致力于优化模型，目标是构建更接近人类嗅觉上皮的类器官。“我们需要加入更多细胞类型（如支持神经元的胶质细胞），并尝试用人类细胞重编程技术复现这一过程。”他说，“未来，若能明确HBCs与GBCs之间的‘对话密码’，或许能开发出针对嗅觉丧失的药物——无论是新冠后遗症、衰老还是神经退行性疾病导致的嗅觉损伤。”

气味里的科学，从未停止“生长”

从意外培养出的类器官，到休眠干细胞的“新身份”，这项研究不仅解码了嗅觉维持的细胞机制，更展现了科学探索中“失误”的价值——正如布莱恩·林所说：“当你想研究‘日常’时，有时候需要一点‘意外’来打破常规。”

或许不久的将来，当我们再次闻到雨后青草香时，不仅能回忆起童年，还能感谢这些在实验室里“默默工作”的微型嗅觉器官——它们正用科学的“嗅觉”，为我们找回失去的感知世界的能力。

参考文献：

1、Gameiro JG, et al. Quiescent horizontal basal stem cells act as a niche for olfactory neurogenesis in a mouse 3D organoid model. Cell Rep Methods. 2025;5(6):101055.

2、Schwob JE, et al. Stem and progenitor cells of the mammalian olfactory epithelium: Taking poietic license. J Comp Neurol. 2017;525(4):1034-1054.

3、Ren W, et al. Expansion of murine and human olfactory epithelium/mucosa colonies and generation of mature olfactory sensory neurons under chemically defined conditions. Theranostics. 2021;11(2):684-699.

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