个体化癌症疫苗在胰腺癌、肾癌等难治性实体瘤中已展现出积极的早期临床数据，引发业界对这类可激活患者特异性免疫反应的创新疗法的广泛关注。默沙东（MSD）与Moderna联合开发的intismeran autogene（mRNA‑4157）已进入3期临床开发阶段，预计明年将公布首个3期临床结果。本文将结合《自然》子刊
Nature Biotechnology近期发布的深度报道，带领读者全面了解个体化癌症疫苗在研发、临床与产业化路径上的最新进展与趋势。
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抗癌新武器——个体化癌症疫苗
长期以来，肿瘤相关抗原（TAAs）一直是癌症免疫治疗的重要靶点。这类抗原通常在肿瘤细胞中高表达，因此被广泛应用于疫苗和抗体药物的研发中。尽管部分TAAs也可能在正常组织中出现，并在个体发育早期被免疫系统识别为“自体”成分，触发一定的免疫耐受机制，从而限制其激发强效T细胞反应的能力，但相关治疗策略在多种实体瘤中依然显示出一定的临床活性。近年来，随着癌症免疫学研究的不断深入，科学家逐渐将目光转向更具免疫原性、特异性更高的新抗原（neoantigens）上，以期突破传统TAA策略在疗效和持久性方面的瓶颈。
新抗原来源于患者肿瘤中独有的体细胞突变，通常只在肿瘤细胞中表达，在正常组织中完全缺失，因此被免疫系统识别为真正的“外来”信号。相比TAAs，新抗原极少在T细胞发育过程中被呈递，因而能够逃脱免疫耐受，更有可能诱发完整而强烈的免疫反应。个体化癌症疫苗正是基于这一原理。以基于mRNA的个体化癌症疫苗为例，通过深度测序和生物信息学分析，研发人员从患者肿瘤突变中筛选出20–40个具有高度免疫原性的新抗原，并将编码这些抗原的定制mRNA序列封装于脂质纳米颗粒（LNP）中递送至体内。注射后，mRNA被树突状细胞摄取、加工，并呈递给T细胞，激发CD8⁺杀伤型T细胞和CD4⁺辅助型T细胞的协同免疫应答。这种策略不仅实现了“量身定制”的靶向治疗，还因其高度特异性，能有效规避免疫耐受，提升免疫反应强度，增强免疫记忆，进而降低肿瘤复发风险，并克服因肿瘤异质性带来的疗效差异。
这一概念的早期可行性已在十年前得到初步验证。当时，Beatriz Carreno教授团队在黑色素瘤患者中开展了基于树突状细胞递送新抗原的临床试验，首次在人类中证实了个体化癌症疫苗的安全性与免疫激活潜力。近年来，mRNA技术的成熟使疫苗生产效率大幅提升，从肿瘤组织采集到疫苗注射的周期缩短至1至2个月，恰好覆盖术后辅助治疗的关键窗口期。随着工艺不断优化，多个开发平台正加快推进个体化疫苗的临床转化，为更多实体瘤患者带来精准而高效的免疫治疗新选择。
个体化癌症疫苗的临床进展
目前癌症疫苗领域当中，临床进展最快的项目之一是由默沙东与Moderna联合开发的intismeran autogene。这是一款包含编码高达34种新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。去年6月所的2b期试验结果显示，在中位随访期为34.9个月时，与PD-1抑制剂Keytruda单药相比，该疫苗与Keytruda联合治疗可使经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者的复发或死亡风险降低49%，远处转移或死亡风险降低62%。两家公司已启动针对高危黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的3期研究，此外还启动了针对肾细胞癌和尿路上皮癌患者的2期研究以及针对皮肤鳞状细胞癌的2/3期研究。
▲部分开发中的个体化癌症疫苗（图片来源：根据参考资料[1]制图）
由罗氏（Roche）与BioNTech联合开发的个体化mRNA新抗原疫苗autogene cevumeran（BNT122），于今年2月了其在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的最新1期临床试验结果。研究对象为接受手术切除的PDAC患者，分析显示，该疫苗可显著降低术后疾病复发风险。在中位随访3.2年时，产生疫苗应答的患者其复发风险较无应答者降低了86%，显示出持久且临床意义显著的治疗潜力。该研究成果已发表在《自然》期刊，目前该疗法在PDAC和尿路上皮癌中的多项2期临床试验仍在进行中，旨在进一步验证其疗效与适应症拓展价值。
尽管mRNA平台因其高效灵活而备受关注，但其他类型的个体化疫苗技术也在不断取得突破，展现出多样化的治疗潜力。例如，今年初同样发表在《自然》期刊上的一项研究中，由耶鲁大学（Yale University）和丹娜-法伯癌症研究所（Dana–Farber Cancer Institute）科学家主导开发的个体化多肽疫苗NeoVax，在治疗高风险晚期透明细胞肾癌（RCC）患者中取得。在中位随访40.2个月时，所有受试患者均未出现疾病复发，且均诱导出针对个体特异性新抗原的T细胞免疫应答，显示出长期免疫监视的潜力。
在病毒载体平台方面，Transgene与NEC公司基于改良痘苗病毒（MVA）开发的个体化疫苗TG4050，也在头颈部鳞状细胞癌患者中展现出良好前景。在一项早期临床试验中，16位接受TG4050治疗的患者在中位24.1个月的随访期间均无复发，而对照组中已有3人出现疾病进展。这些成果表明，除了mRNA技术外，多肽和病毒载体等不同平台在个体化癌症疫苗开发中的互补价值正逐步显现，为临床带来更多可选路径。
个体化癌症疫苗开发的挑战
尽管个体化癌症疫苗展现出显著的治疗潜力，但其开发过程仍面临诸多挑战，首先是新抗原的识别与筛选。目前，尚未建立一套公认的“金标准”来确定哪些新抗原能够诱发有效的T细胞应答。不同研究团队即便基于相同的数据集，也可能筛选出截然不同的候选抗原，尤其是针对MHC-II分子以激活CD4⁺ T细胞的预测仍存在较大不确定性。此外，抗原加工、呈递效率、T细胞识别能力等多重因素也共同影响疫苗的免疫原性，这使得疫苗设计远非“选出突变、编入序列”那么简单。为此，越来越多公司正借助人工智能和多参数建模优化新抗原筛选流程，但其效果仍有待长期临床验证。
除了科学层面的复杂性，制造与监管也是推动个体化疫苗走向临床的门槛。与传统批量生产的疫苗不同，个体化疫苗的生产流程高度依赖每位患者的突变信息，也就是说每款疫苗都是独一无二的“定制品”，难以直接参照传统药品的标准化生产和审批流程。此外，从样本采集、基因测序到新抗原筛选、疫苗生产及递送，所有环节都需在短短1至2个月内高效完成，以把握术后治疗的关键窗口期。同时，由于现行监管体系多为标准化药品设立，个体化疫苗如何在确保质量一致性的前提下快速获得审批，仍有待各国监管机构进一步探索与协调。
尽管仍面临科学、制造与监管等多方面挑战，个体化癌症疫苗正凭借其高度精准、靶点特异、免疫应答强烈等特点，逐步重塑癌症治疗的未来格局。从mRNA平台的快速推进，到多肽与病毒载体技术的多元探索，不同路径正在汇聚成一股强劲的研发浪潮。随着多项关键试验结果即将公布、监管政策逐步跟进、技术平台持续迭代，个体化癌症疫苗正从概念验证走向临床现实。对于肿瘤患者而言，这不仅意味着一种新型疗法的出现，更是通往真正精准免疫治疗时代的一扇希望之门。
参考资料：
[1] Individualized mRNA cancer vaccines make strides. Retrieved June 14, 2025 from https://www.nature.com/articles/s41587-025-02708-7
[2] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Autogene Cevumeran With Nivolumab Versus Nivolumab Alone in Participants With High-Risk Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma (MIUC) (IMCODE004). Retrieved June 15, 2025 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06534983?intr=autogene%20cevumeran&aggFilters=phase:2&rank=2
[3] A Study of the Efficacy and Safety of Adjuvant Autogene Cevumeran Plus Atezolizumab and mFOLFIRINOX Versus mFOLFIRINOX Alone in Participants With Resected PDAC (IMCODE003). Retrieved June 15, 2025 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05968326?intr=autogene%20cevumeran&aggFilters=phase:2&rank=3
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