阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种进行性神经退行性疾病，是最常见的痴呆类型，表现为认知衰退、异常蛋白聚集和神经元退行等。其病因复杂，涉及遗传、表观遗传、炎症和神经免疫等多重因素，是全球老龄化背景下亟需应对的重大健康挑战。阿尔茨海默病的病理进展具有显著的脑区特异性，内嗅皮质和海马最早受累，病变随后扩展至更广泛的皮层区域，提示不同脑区和细胞类型对病理冲击具有不同的易感性。深入解析脑区易感性的细胞与分子机制，对理解阿尔茨海默病病程进展机制及开发精准干预策略至关重要。
此外，临床研究发现一些阿尔茨海默病患者即使在大脑中存在较高病理负荷（如大量斑块和缠结）的情况下，仍能维持较好的认知功能，这种现象被称为“认知韧性/认知抵抗力”（Cognitive resilience, CR）。这一现象打破了病理积累与认知衰退之间的线性关系假设，提示存在潜在的保护性调控机制。然而，目前我们对阿尔茨海默病发生与进展和认知韧性在不同脑区和细胞类型中表观基因组与转录组协同调控的理解仍不充分。亟待回答的关键科学问题包括：阿尔茨海默病进程中表观调控如何在脑区和细胞类型间呈现动态变化？哪些细胞群体最为脆弱？表观不稳定性如何驱动细胞功能退化与耗竭？这些变化如何与神经退行、胶质激活、认知衰退及认知韧性关联？此外，维持脑内表观稳态的关键调控网络也亟待深入解析。
2025年8月1日，来自麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）Manolis Kellis课题组的刘尊鹏博士和张珊珊博士等在Cell杂志上发表了题为Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer’s disease progression and cognitive resilience的研究论文。该研究构建了阿尔茨海默病跨脑区的单细胞调控全景，系统解析了疾病进展及认知韧性在不同脑区和细胞类型中的表观基因组与转录组动态。研究全面揭示了阿尔茨海默病进程中表观稳态失衡所关联的易感脑区、细胞类型、关键基因组区域、遗传风险位点及调控网络。结果表明，表观信息的丢失和表观基因组不稳定性与病程发展中特定细胞类型的功能衰退与耗竭密切相关；相反，表观完整性的维持是认知保护与认知韧性的关键分子基础。该研究为深入理解阿尔茨海默病及认知韧性的机制提供了全新视角，并为精准干预提供了理论依据与潜在靶点。
系统构建阿尔茨海默病跨脑区调控全景
该研究基于来自111位处于不同阿尔茨海默病进程个体（其中57例为非AD、33例为早期AD、21例为晚期AD）的6个脑区样本（包括内嗅皮质、海马、丘脑、角回、中颞皮层和前额叶皮层），构建并整合了共799个单细胞文库，系统绘制了覆盖约350万个细胞、67个高分辨率脑细胞亚型的单细胞表观基因组与转录组调控图谱，首次描绘了阿尔茨海默病跨脑区的单细胞调控全景。借助双模态单细胞数据，研究揭示了脑区特异性的分子调控网络，鉴定了超过100万个调控元件，定义了123个功能模块，并系统解析了神经退行性疾病和精神类疾病的GWAS风险位点在特定细胞类型及其调控网络中的富集规律，为深入解析脑疾病的分子机制并开发精准干预策略提供了关键资源。
阿尔茨海默病中表观基因组“松弛化”、表观特征丧失与转录精度下降
研究人员以100-kb分辨率构建了人脑细胞类型特异的染色质区室图谱，并系统剖析了阿尔茨海默病中表观基因组重塑的机制。结果显示，阿尔茨海默病进程中各类型细胞普遍表现出表观结构“松弛化”与表观特征的丢失，尤其以内嗅皮质与海马中的神经元和胶质细胞最为显著。具体表现为：靠近核膜的异染色质区域异常激活，而活跃的染色质区域（如启动子与增强子）趋于被抑制。转录组整合分析进一步表明，这些表观基因组紊乱与转录精度下降密切相关，提示表观稳态破坏可能是阿尔茨海默病中转录调控紊乱的关键驱动因素。
阿尔茨海默病中表观信息“崩解”驱动细胞退行与耗竭
研究团队提出了“表观信息”（epigenomic information）评分模型，用以量化单细胞表观基因组的完整性。研究发现，晚期阿尔茨海默病患者脑中表观信息显著丢失，尤其以内嗅皮质与海马的特定神经元最为严重。而且，这些表观信息下降的细胞类型高度重合于在阿尔茨海默病进展中明显减少的细胞类型，提示表观不稳定性可能是细胞功能衰退与死亡的潜在驱动力。此外，该研究系统描绘了胶质细胞在阿尔茨海默病进程中呈现出“激活—耗竭”的双相状态：在早期激活阶段，小胶质细胞和星形胶质细胞的表观信息水平逐渐升高，调控活性增强，进入疾病响应状态；然而，随着阿尔茨海默病的病理进展和炎症反应的持续，这些胶质细胞逐步进入“耗竭”状态，表现为表观信息丢失与功能耗竭，修复与稳态维持能力下降，从而加剧神经退行性损伤。值得注意的是，阿尔茨海默病GWAS风险位点富集于表观信息较高的激活态小胶质细胞中，提示遗传风险可能通过扰动免疫与表观调控网络，推动细胞由疾病响应状态走向功能衰退与耗竭。
维持表观基因组稳定性是认知保护与认知韧性的关键基石
该研究进一步解析了“认知韧性”的表观基因组基础。研究发现，与阿尔茨海默病中表观信息广泛丢失相反，认知韧性个体的各类脑细胞中普遍保持较高的表观信息水平，尤其在阿尔茨海默病中易感的细胞类型（如内嗅皮质和海马的特定神经元亚群及“激活态”胶质细胞）中表现尤为明显。进一步分析表明，表观信息的维持与细胞的存续状态密切相关：在认知韧性个体中，阿尔茨海默病中高度易感的神经元亚群与“激活态”胶质细胞不仅拥有更高的表观信息水平，还呈现出更高的细胞比例，提示在表观稳态维持的背景下，这些关键细胞更可能逃逸病理驱动的退行与耗竭过程，从而支持认知功能的维持。这些发现表明，表观基因组的稳定性可能是支撑认知保护与认知韧性的核心分子机制，为通过表观遗传干预延缓认知功能衰退与阿尔茨海默病进展提供了全新思路。
解析表观稳态维系的多维调控网络及其与阿尔茨海默病临床特征的耦合关系
该研究最后系统解析了表观稳态维持与失序的多维调控网络及其临床关联。结果显示，维持表观稳定性的关键基因多富集于核结构、染色质构象、蛋白质定位等基本细胞功能，突出核结构在维持细胞功能和表观稳态中的核心作用；而表观不稳定性相关的基因则富集于神经退行、炎症反应和应激反应等相关通路。上游调控因子分析揭示，表观侵蚀相关基因受到多梳复合物、异染色质调控因子及免疫调控因子的调控，提示异染色质屏障破坏可能促使关键抑制基因的异常激活。系统的临床相关性分析显示，较高的表观信息水平显著关联于更好的认知功能、更缓慢的认知退化速率和更强的认知韧性；相反，表观稳定性的下降则与阿尔茨海默病临床诊断、全脑病理负担、神经纤维缠结密度及淀粉样蛋白水平密切相关。研究进一步强调，表观稳态失衡是驱动阿尔茨海默病进展和认知衰退的关键机制，而维持表观稳态可能是实现认知保护和干预阿尔茨海默病进程的潜在途径。
跨脑区单细胞多组学系统剖析阿尔茨海默病和认知韧性的多维表观调控分子机制
综上所述，该研究基于跨脑区大规模单细胞多组学图谱，揭示了阿尔茨海默病进程与认知韧性的表观调控基础。研究阐明了表观信息丢失与阿尔茨海默病进展中的细胞功能退行、耗竭及认知衰退密切相关，而维持表观稳定性则有助于认知保护和认知韧性。该研究构建了一个涵盖表观扰动、调控网络崩解到细胞功能退化与丢失的系统性调控框架，揭示了不同脑区和细胞类型对阿尔茨海默病的选择性易感性，识别出关键调控因子和潜在干预通路，并强调了维持表观稳态在延缓疾病进程、保护认知功能中的重要意义。该研究为深入理解阿尔茨海默病的疾病进展与认知保护的机制提供了新视角，并为以表观稳态维持为基础的精准治疗策略奠定了理论基础。
麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis实验室研究科学家刘尊鹏博士为论文的第一作者兼共同通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis教授和Picower Institute的蔡立慧（Li-Huei Tsai）教授为论文的共同通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis实验室博士后张珊珊博士为论文的共同第一作者。该研究得到浙江大学良渚实验室熊旭深研究员、波士顿大学侯磊教授，麻省理工学院Whitehead研究所孙娜研究员、北京大学公共卫生学院韩西坤研究员、北卡罗来纳大学教堂山分校陈天龙教授的大力指导及支持。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.031
制版人： 十一
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