Nat Cell Biol | 代谢干预破困局：邹强/崔心刚/倪志宇/高强合作揭示膳食半乳糖阻断T细胞耗竭增强抗肿瘤免疫|t细胞|代谢干预|倪志宇|免疫|半乳糖|崔心刚|肝细胞|邹强|高强

近年来，膳食营养与抗肿瘤免疫的相互作用机制成为研究热点【1】，越来越多的研究表明，特定的膳食成分能够调节免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答。例如，膳食来源的反式异油酸（TVA）可以直接促进肿瘤浸润T细胞的杀伤能力（详见BioArt报道：）【2】，高纤维饮食可促进肠道菌群产生短链脂肪酸（SCFA），增强T细胞功能【3】，上海交通大学医学院邹强教授实验室前期也证明了膳食果糖可以通过脂肪促进CD8 T细胞抗肿瘤免疫（详见BioArt报道：）【4】，这些结果提示膳食干预可以成为肿瘤免疫治疗的重要辅助策略。

半乳糖是一种天然单糖，与葡萄糖结合构成乳糖，主要存在于乳制品，水果和蔬菜中。半乳糖主要通过Leloir途径进行代谢【5】，在肝脏中转化为葡萄糖-1-磷酸，最终进入糖酵解或糖原合成，进行供能。然而现有关于糖类与肿瘤的研究主要集中于葡萄糖和果糖的代谢作用，因其在能量供应中的核心地位，使得半乳糖在肿瘤以及免疫调节中功能长期被忽视，因此，半乳糖在肿瘤微环境中对免疫代谢特征及CD8+T细胞功能的调控机制仍有待阐明。

2025年8月8日，上海交通大学医学院邹强教授团队、崔心刚教授团队、河北大学附属医院倪志宇团队以及复旦大学附属中山医院高强团队在Nature Cell Biology杂志上发表题为Diet-derived galactose reprograms hepatocytes to prevent T cell exhaustion and elicit antitumour immunity的研究论文，该研究揭示饮食来源的半乳糖重塑肝细胞代谢以促进其分泌胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1），进而抑制胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号通路依赖的CD8+T细胞耗竭，从而增强抗肿瘤免疫反应。这一发现表明IGFBP-1是调控CD8+T细胞功能的关键可溶性因子，提示靶向IGFBP-1-IGF-1轴可能成为增强癌症免疫治疗疗效的新策略。

研究团队通过前期临床数据的相关性分析，发现了肺癌，肠癌和肾癌肿瘤患者血浆中半乳糖含量与肿瘤浸润CD8+ T细胞功能呈正相关。基于这一发现，研究人员构建高半乳糖饲养小鼠肿瘤模型，发现高半乳糖喂养可显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存期。通过单细胞转录组以及流式分析肿瘤微环境中T细胞，揭示高半乳糖饮食能够阻断CD8+T细胞从耗竭前体细胞向终末耗竭的分化。

深入机制研究发现，半乳糖通过肝脏代谢重编程，抑制肝细胞mTORC1信号通路，进而上调IGFBP-1的表达。结合转录组以及表观基因组学的联合分析，研究团队阐明IGFBP-1通过拮抗IGF-1信号通路，减少CD8+ T细胞的耗竭，维持其抗肿瘤活性。此外，研究结论在临床样本中得到进一步验证，即患者血浆中高水平的IGFBP-1与肿瘤组织中CD8+ T细胞耗竭减少及功能增强显著相关，且循环半乳糖水平与血清IGFBP-1浓度呈明确正相关关系。

综上所述，本研究首次揭示了膳食半乳糖-肝脏代谢-IGFBP-1-CD8+T细胞免疫活性的分子调控轴，确立了半乳糖作为肝脏-CD8+T细胞互作的关键膳食调节因子，提出IGFBP-1可作为潜在的治疗靶点，为基于饮食干预的肿瘤免疫治疗策略提供了重要理论依据和实践方向。

上海交通大学医学院邹强教授、崔心刚教授、河北大学附属医院倪志宇教授以及复旦大学附属中山医院高强教授是该论文的共同通讯作者，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士研究生杜晛、上海交通大学附属新华医院泌尿外科李文彦、河北工程大学附属医院肾脏科李桂英以及上海市免疫学研究所过晨玥为文章的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01716-8

制版人：十一

参考文献

1. Wu Y.et al. Tumor-Host Cometabolism Collaborates to Shape Cancer Immunity.Cancer Discov.14(4),653-657. doi: 10.1158/2159-8290 (2024).

2. Fan, H. et al. Trans-vaccenic acid reprograms CD8(+) T cells and anti-tumour immunity.Nature623, 1034-1043. doi: 10.1038/s41586-023-06749-3 (2023).

3. Spencer CN. et al. Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response.Science, 374(6575):1632-1640. doi: 10.1126/science.aaz7015 (2021).

4. Zhang, Y. et al. Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8(+) T cell responses.Cell Metab35, 2107-2118 e2106. doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.011(2023).

5. Holden HM.et al. Structure and function of enzymes of the Leloir pathway for galactose metabolism.J Biol Chem. 278(45):43885-8. doi: 10.1074/jbc.R300025200 (2003).

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（*排名不分先后）