Nature | 发现第六感：肠道会 “听” 细菌话，决定你能吃多少|信号|基因改造细菌|特异性|细胞|蛋白|鞭毛

撰文 |617

肠道与大脑密切相关，许多人将肠道称为“第二大脑”。肠道能通过神经上皮回路感知营养信号并传递至大脑，调节食欲【1】。此前的研究已发现肠道菌群与宿主行为之间存在密切的相互作用【2-4】，但宿主如何实时感知肠道内微生物产生的信号以调节行为（如摄氏食），仍是未解之谜。

近日，杜克大学 Diego V. Bohórquez 和 M. Maya Kaelbere r 团队共同在Nature杂志上发表了文章A gut sense for a microbial pattern regulates feeding。该研究揭示了肠道通过感知微生物特定分子模式调节进食行为的全新机制，提出了五感之外的第六感——“神经生物感知（neurobiotic sense）”这一概念。

结肠PYY神经足细胞特异性表达 Tlr5

结肠是肠道菌群最密集的区域，因此作者对结肠感觉上皮细胞进行了分析。通过单细胞RNA-seq、原位杂交等技术，作者发现结肠中一类表达神经肽PYY的神经足细胞（neuropod cells，肠道感觉上皮细胞）会特异性表达 Tlr5 ，而TLR5是识别鞭毛蛋白的特异性受体。

而且，这类PYY细胞其顶端突起伸入肠腔直接接触微生物，基底侧通过“神经足”与神经纤维连接，具备信号感知与传递的结构基础。

TLR 5 缺失导致进食增加与体重上升

为了确定TLR5在PYY细胞中的作用，作者构建了仅在PYY细胞中敲除 T lr 5 的条件敲除小鼠Pyy cre ; Tlr5 fl/fl ，发现其与对照组相比：进食量显著增加、体重增长加快，但是代谢指标（如血糖、脂肪含量）和肠道炎症水平无异常。

上述结果表明该效应与代谢紊乱或免疫反应无关，提示TLR5调控摄食不依赖典型的免疫通路、代谢功能障碍或炎症，是特异性的行为调节。

鞭毛蛋白通过TLR5激活PYY细胞并释放PYY

鞭毛蛋白（flagellin）是细菌鞭毛的结构蛋白，跨细菌门类保守存在。检测发现，进食状态下小鼠粪便中鞭毛蛋白水平显著高于禁食状态，但在 T lr 5 条件敲除鼠和对照组之间不存在显著差异，表明鞭毛蛋白水平不受TLR5影响，且其水平的升高与进食有关。

钙成像结果表明，鞭毛蛋白可特异性激活PYY细胞内的钙信号（26%的PYY细胞对鞭毛蛋白有反应），且该反应依赖TLR5（加入TLR5抑制剂后完全消失）。

进一步研究发现，鞭毛蛋白可刺激结肠隐窝可诱导PYY分泌，缺失 Tlr5 的细胞PYY释放能力显著下降，表明 PYY细胞特异性利用TLR5识别鞭毛蛋白并释放PYY。

鞭毛蛋白信号通过迷走神经传递至大脑

PYY细胞与迷走神经结状神经元形成突触连接，其表达的突触相关基因（如Syn1、Stx1a）远高于周围上皮细胞，表明其具备直接传递信号的能力。

光遗传学实验等结果显示，结肠灌注鞭毛蛋白可快速激活迷走神经，抑制迷走神经元上的PYY受体NPY2R或PYY细胞后，迷走神经激活消失，即 PYY释放后结合迷走神经元上的NPY2R，激活迷走神经。

鞭毛蛋白直接抑制进食，不依赖肠道菌群

为了研究鞭毛蛋白如何实时影响行为，作者给小鼠结肠灌注鞭毛蛋白，结果其进食量在20分钟内显著减少，并且这一效应依赖TLR5和NPY2R 。当药理学阻断 TLR5和NPY2R 时，均可阻断鞭毛蛋白的抑食效应。

作者还开发了一套基于视频和音频记录的行为系统——Crunch Master，以精确分析进食行为。结果显示，鞭毛蛋白延迟首次进食时间、减少总摄入量，但不改变单次咬合频率或进食时常。

为了证实鞭毛蛋白对食物摄入的影响是由上皮细胞直接激活，而不是肠道微生物组的相互作用。作者给无菌小鼠灌肠鞭毛蛋白，结果显示鞭毛蛋白仍能抑制进食，表明其对进食的抑制作用不依赖其他微生物信号，仅需直接激活PYY细胞。

综上，该研究揭示了肠道通过PYY神经足细胞的TLR5感知细菌鞭毛蛋白，经迷走神经调节进食的精准机制，证实了“神经生物感知”在宿主-微生物互作中的核心作用，为理解肠道菌群如何影响宿主行为提供了全新视角。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09301-7

制版人：十一

参考文献

1. Bohórquez, D. V. et al. Neuroepithelial circuit formed by innervation of sensory enteroendocrine cells.J. Clin. Invest.125, 782–786 (2015).

2. Vijay-kumar, M. et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5.Science344, 228–232 (2010).

3. O’Donnell, M. P., Fox, B. W., Chao, P. H., Schroeder, F. C. & Sengupta, P. A neurotransmitter produced by gut bacteria modulates host sensory behaviour.Nature583, 415–420 (2020).

4. Ye, L. et al. Enteroendocrine cells sense bacterial tryptophan catabolites to activate enteric and vagal neuronal pathways.Cell Host Microbe29, 179–196 (2021).

学术合作组织

（*排名不分先后）