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从实战出发看迟发性运动障碍的多场景诊疗。
迟发性运动障碍（Tardive dyskinesia，TD）临床表现为一系列异常的不自主运动，涉及口、舌、四肢、躯干等部位，其发生与患者个体、疾病及治疗过程等有关[1]。多巴胺受体阻滞剂（dopamine receptor blocking agent，DRBA）——尤其是抗精神病药物已被证实是TD治疗相关的危险因素，且TD的发生与抗精神病药物暴露时间和累积剂量相关。
在临床实际中，TD患者病程长短不一，氘丁苯那嗪作为一种高选择性VMAT-2抑制剂在不同病程TD患者中的应用价值仍需更多临床证据支持。近期临床观察发现，两例具有不同病程的TD患者在接受氘丁苯那嗪治疗后TD症状均有改善，为临床决策提供了参考依据。
临床实战1：氘丁苯那嗪有效改善病程1年的TD患者症状
病例资料：患者女，70岁。主要表现为右上肢震颤20年余，加重伴左上肢震颤1年余。追问病史发现患者曾在2022年1月于当地医院就诊，考虑“焦虑症”，开始服用“氟哌噻吨美利曲辛片 2片 qd”治疗，而后出现下颌、口周以及舌不自主活动。既往有青霉素过敏病史，高血压病史20余年，现予以苯磺酸氨氯地平片 5mg qd治疗。
诊断和治疗过程：
2022年3月来院就诊，体格检查出现构音障碍，静止性震颤和姿势性震颤，舌、口周以及下颌关节不自主运动等肌张力异常。血糖偏高，颅内散在缺血梗塞灶，轻度脑萎缩。了解患者病史和用药史后，诊断为：特发性震颤转帕金森病；迟发性运动障碍；高血压；2型糖尿病。治疗方案：罗匹尼罗 0.5mg tid、盐酸普萘洛尔片 10mg tid、苯磺酸氨氯地平片 5mg qd、舍曲林 50mg qd、氯硝安定 1mg qn，并予以氘丁苯那嗪 6mg bid，一周后加量至12mg bid（使用半年后，开始逐渐减量至6mg bid，再使用3个月后停用）；
2022年4月，AIMS评分6分；
2022年10月，AIMS评分2分，且情绪方面改善，焦虑情绪缓解明显。
预后：2023年1月，震颤型帕金森病症状稳定，无明显口颌舌不自主运动。
临床实战2：氘丁苯那嗪有效改善病程30年的TD患者症状
病例资料：患者男，73岁，主诉头部及口下颌不自主抖动30年。有精神分裂症病史40年，长期服用抗精神病及抗焦虑抑郁药物（氯氮平、帕罗西汀、舒乐安定）。既往曾有高血压、糖尿病病史，服用中药降糖治疗，无家族史。
诊断及药物治疗过程：
入院时躯体症状：说话时口齿不清，头部、下颌、口唇、舌出现不自主蠕动，吞咽困难。眨眼、睑痉挛频繁。四肢不自主摆动，手指搓丸样运动。联合病史和用药史，诊断为：迟发性运动障碍、精神分裂症、糖尿病、高血压。针对TD的治疗方案为：口服氘丁苯那嗪6mg bid，逐渐加量至12mg bid。
预后：患者头部、下颌、口唇及舌不自主运动较前明显好转。
讨论与思考
▌氘丁苯那嗪：获国际指南A级推荐！
TD常被认为是不可逆的，治疗手段和技术缺乏特异性。多巴胺受体超敏反应是目前最为广泛接受的发病机制假说，该假说认为DRBA的长期使用导致黑质纹状体通路中突触后膜的多巴胺D2受体超敏，D2受体数量上调，进一步引起苍白球内核、丘脑下核等神经元去抑制，最终导致各种运动过度的表现[2]。VMAT-2抑制剂可干扰多巴胺在突触前囊泡中的摄取和存储，导致突触中可释放的多巴胺减少，从而改善TD症状[3]。氘丁苯那嗪是一种新型的高选择性VMAT-2抑制剂，2018年更新的美国神经病学学会（AAN）指南指出，基于重大证据（Class Ⅰ）的支持，氘丁苯那嗪获得治疗TD的A级推荐[4]。关于氘丁苯那嗪相关临床研究总结见下表。
表1：氘丁苯那嗪相关临床研究[5-7]
注：DBZ指氘丁苯那嗪。
▌氘丁苯那嗪：无惧TD病程长短，均能获益！
TD临床表现异质性大，病程长短不一。本期第一个案例服用抗精神病药后出现TD症状，病程1年。第二个病例服用抗精神病药40余年，TD症状已达30年。虽然两者病程差异巨大，但采用氘丁苯那嗪治疗（初始剂量6mg bid，逐渐加量至临床有效剂量12mg bid），两例患者病情均明显好转：在案例1中，氘丁苯那嗪使用6个月后AIMS评分减少4分，后续降低用药剂量直至停用，随访时患者已无明显口颌舌不自主运动。在案例2中，氘丁苯那嗪治疗后患者下颌及口周不自主运动也有明显改善。这与文中提到的临床试验结果一致[6-8]，氘丁苯那嗪治疗可使患者明确获益。
此外，案例1患者同时使用了罗匹尼罗和氘丁苯那嗪治疗。帕金森的核心病理是脑内多巴胺能神经元退化，导致多巴胺分泌不足；罗匹尼罗通过激活多巴胺受体（D2/D3亚型），改善神经信号传递，从而缓解运动症状[8-11]。而TD的核心病理是多巴胺D2受体超敏导致运动过度，氘丁苯那嗪通过减少突触前的多巴胺量进而改善TD症状[3]。从作用机制来看，二者的同时应用似乎存在矛盾，其临床探索的主要依据可能在于：当多巴胺神经元突触前存在D2/D3受体时，罗匹尼罗激活该受体后可抑制腺苷酸环化酶活性及第二信使cAMP的生成，并开放G蛋白偶联内向整流钾通道（GIRK），从而降低神经元兴奋性并减少多巴胺释放——这一过程体现了D2/D3受体作为自身受体的负反馈调节效应[12-14]，最终与氘丁苯那嗪产生协同作用。
然而，二者同时使用仍存在因多巴胺系统紊乱导致运动障碍加重的风险，尤其在合并使用抗精神病药物的患者中更为突出。因此，临床医师需全面评估患者是否适合接受二者同时治疗，并在治疗过程中定期复查AIMS评分及安全性指标；若治疗无效或副作用显著加重，应及时调整用药，以避免不必要的药物暴露。在未来的临床实践中，仍需进一步探索，从而为临床决策提供更坚实的循证支持。
小结
TD是一种被忽视的重要的神经系统疾病，危险因素包括患者个体相关、疾病相关及治疗相关危险因素。抗精神病药是最为常见的治疗相关危险因素。VMAT-2抑制剂氘丁苯那嗪在临床试验研究中表现出了确切疗效。在真实临床场景中，无论TD病程长短，氘丁苯那嗪都使患者明确获益，表现亮眼。
参考文献：
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[2]DebreySM, GoldsmithDR. Tardive dyskinesia: spotlight on current approaches to treatment[J]. Focus (Am Psychiatr Publ), 2021, 19(1):14-23.
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[4]Bhidayasiri R, Jitkritsadakul O, Friedman JH, Fahn S. Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: A systematic review of new evidence and practical treatment algorithm. J Neurol Sci. 2018;389:67-75.
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[7]HauserRA, BarkayH, FernandezHH, et al. Long-term deutetrabenazine treatment for tardive dyskinesia is associated with sustained benefits and safety: a 3-year, open-label extension study[J]. Front Neurol, 2022, 13:773999.
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