生物功能性肽作为生命活动的重要调控分子，不仅广泛参与细胞信号传导、免疫调节和疾病进程，还在生物医药领域展现出巨大的应用潜力。近年来，随着组学技术的飞速发展，生物功能性肽的系统鉴定与功能解析已成为精准医学研究的重点方向，为复杂疾病的诊断与治疗带来了全新机遇。 尽管肽类药物在免疫治疗中通常表现出较高的特异性和良好的安全性，但其临床转化仍面临诸多挑战：在体内易被降解、半衰期短，导致生物利用度低；高极性和亲水性使其难以跨越细胞膜到达胞内靶点；缺乏精准的肿瘤定位，容易出现非特异性分布，从而增加免疫相关副作用的风险。现有化学修饰方法 ( 如 PEG 化、脂化、环化等 ) 虽能在一定程度上改善稳定性或膜通透性，但可能伴随免疫原性增强、毒性累积或靶向效率下降等问题。纳米载体技术在药物装载和保护方面具有优势，但在临床应用中仍可能受限于体内快速清除、蛋白吸附及缺乏响应性释放等因素，难以在复杂肿瘤微环境中实现精准、高效、安全的递送。如何在稳定性、靶向性、细胞摄取效率与可控释放之间取得平衡，开发高效的肽类药物递送技术， 仍是推动生物功能性肽从实验室向临床应用转化的 重大 挑战，也是贯通基础研究与临床应用的全链条转化 重要 环节。
林爱福教授团队前期基于生物功能性微肽的系统性与医疗转化应用开发开展了系列研究，团队率先在人类胃癌等组织样本中鉴定出近万个尚未被充分解析的基于非编码 RNA 的新型微肽类翻译产物，并构建了基于深度学习算法的功能注释框架，实现人类微肽功能谱图的测绘，为肿瘤等恶性疾病的诊断和干预提供了新的靶点和思路 ( Cell Research 2025【1】， ) 。进一步鉴定了肝癌组织来源的微肽并进行了系统功能注释，揭示了线粒体微肽 MRPIP 通过介导线粒体翻译分子机器组装继而抑制肝癌进程的机制功能，据此发现了肝癌天然微肽类靶向药物前体分子 ( Molecular Cell 2025【2】， ) 。 此外，团队成功开发基于免疫检查点分子翻译后修饰的新型抗肿瘤先导药物免疫治疗肽 PTPR ( Nature Communications 2022【3】) 。 相关微肽研究成果收录于团队自主构建的可访问的可视化数据集：人类微肽谱图 ( Human Micropeptide Atlas, HMPA ) ，该数据库可通过 hmpa.zju.edu.cn 访问 ( Briefings In Bioinformatics 2024【4】) , 后续将持 续更新，将为 微肽研究提供便捷、多维的可视化 工具 ， 为精准医学研究、后基因组治疗以及高效 肽类 递送 体系 的开发与临床转化提供数据支撑。
近日，浙江大学林爱福等团队在
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ced Science杂志在线发表题为
PD-L1-Targeting Biomimetic
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Thermosensitive Liposomes for Triple-Negative Breast Cancer的研究论文【5】该研究开发了一种多功能仿生纳米肽药物递送体系，通过整合抗肿瘤免疫治疗肽介导的PD-L1蛋白降解与光热免疫调控策略，为肿瘤治疗提供创新解决方案
研究团队开发的多功能仿生肽类药物递送 体系 ( PGFP+ ) ，通过模块化设计实现肽类药物的精准靶向、可控释放与高效免疫治疗，为肿瘤免疫治疗提供新策略。 PGFP+ 整合三大 关键 元件，其中靶向效应元件采用团队前期开发的靶向 PD-L1 抑制肽 PTPR ， 通过调控 PD-L1 翻译后修饰，阻断肿瘤免疫逃逸。本研究进一步通过氟化修饰优化 PTPR 分子设计，显著增强其稳定性与胞内递送效率，从而强化抗肿瘤免疫效应。为实现药物时空精准释放，封装低毒光敏剂 ICG （吲哚菁绿 ) ，在近红外光照射下触发 DPPC 脂质体相变释放药物。同时， 42 ℃ 的温和光热效应诱导肿瘤细胞产生免疫原性细胞死亡 ( ICD ) ，激活全身免疫反应，增敏免疫治疗效果。为延长循环时间并增强肿瘤靶向性，载体进行了仿生血小板膜伪装。血小板膜既能有效逃避免疫清除，又可通过 CD62p 与肿瘤细胞表面 CD44 受体特异结合，实现精准靶向并提升治疗效率。
该 体系 在三阴性乳腺癌模型 ( 包括原位、远处及转移模型 ) 中展现出显著抗肿瘤效果。研究结果显示， PGFP+ 体系 可显著增强肿瘤微环境中 T 细胞的浸润水平，促进树突状细胞成熟并激活全身免疫应答，同时有效下调肿瘤部位 PD-L1 表达，从而抑制肿瘤进展。此外，该 体系 在侵袭性肿瘤模型中能够诱导持久的免疫记忆反应，有效防止肿瘤复发。研究还表明， 42 ℃ 的温和光热疗法避免了传统高温光热疗法对健康组织的损伤，而血小板膜伪装显著降低脱靶相关副作用，进一步提升治疗安全性。
值得一提的是，该体系基于微流控技术与滤膜挤压法制备而成，操作便捷，工艺稳定，具备较高的药物负载能力。除本研究所用的抗肿瘤免疫肽 PTPR 外，PGFP+ 体系亦具备包覆其他亲水性生物大分子或小分子药物的潜力，可拓展用于多种疾病治疗。本研究不仅为肿瘤免疫治疗提供了新的策略，也为多功能药物递送系统的开发提供了重要参考。
总之，本研究提出了一种新颖且有前景的 “ 精准递送 + 免疫激活 ” 的一体化肽类药物 递送体系 ，有助于抗肿瘤免疫肽的稳定性、改善肿瘤靶向性与递送效率，同时实现光热疗法与免疫疗法的时空协同，有望为 TNBC 等难治性癌症带来新的治疗选择。
浙江大学林爱福教授、周民教授、刘祥瑞教授、王凯教授为本论文的通讯作者。 浙江大学 谭曼曼、石成瑜、池光熠以及苏心婉为此论文的共同第一作者。 研究工作也得到了浙江大学等多位合作者的大力支持。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506841
该团队欢迎对 RNA 与微肽生物医学、肿瘤生物学等方向感兴趣的青年才俊加盟（提供博士后及特聘研究员、副研究员等岗位）。
制版人：十一
参考文献
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