第一节：Gleason评分系统的组织学结构基础
1.1 Gleason分级1-5级的组织病理学标准
Gleason评分系统的独特之处在于，它几乎完全基于肿瘤在低倍镜下观察到的组织结构生长模式，而非单个细胞的形态学特征（细胞学）。该系统由Donald Gleason于20世纪60年代开发，包含了五种核心的组织学模式。
1.1.1 级别1和2（历史背景）
级别1和2代表分化程度最高的癌组织。级别1形成界限清晰的结节，由紧密排列、大小形态一致的腺体构成；级别2的腺体排列相对疏松，形态不如级别1均一，并可见少量浸润。依据2005年国际泌尿病理学会（ISUP）的共识，级别1和2已不再用于活检报告。其原因是，这两级的预后意义与级别3无异，且在有限的活检组织中做出可靠诊断极为困难。
1.1.2 级别3（临床显著性癌症的基线）
级别3是临床上最常见的模式。其定义为形态清晰、分化良好的独立腺体，呈明显的浸润性生长。这些腺体的大小和形状可能不一，但关键特征是它们仍保持为独立的单位，即使排列拥挤，腺体之间仍有基质（结缔组织）分隔。腺体不融合是区别于更高级别的核心标准。
1.1.3 级别4（侵袭性行为的关键阈值）
级别4的标志是失去了分化良好的独立腺体结构，这是Gleason分级中最关键且最具主观性的区分点。其主要特征包括：
●腺体融合：腺体轮廓不清，腺腔结构不佳或缺如，且相互融合，邻近腺体间缺乏基质分隔 。
●筛状结构：由恶性上皮细胞片状融合形成，其间穿插多个腺腔，形似筛孔。由于其与不良预后密切相关，所有筛状结构现在均被强制规定为级别4。
●肾小球样结构：腺体结构类似于肾脏的肾小球。
1.1.4 级别5（去分化的标志）
级别5代表肿瘤几乎完全丧失了腺样分化能力。其特征为：
●实性条索、细胞巢或单个癌细胞浸润，不形成腺管结构。
●粉刺样坏死：在实性癌巢或筛状结构中央出现坏死，这一特征预示着极具侵袭性的生物学行为。
下表总结了各Gleason级别的关键组织学特征。
表1：Gleason分级1-5级的组织学标准与结构特征
Gleason级别
关键结构特征
临床相关性
1
界限清晰的结节，由紧密排列、大小形态一致的独立腺体构成。
历史性级别，因预后与级别3无异且在活检中难以诊断，现已不再使用。
2
腺体排列较疏松，形态不如级别1均一，可见少量浸润。
历史性级别，理由同级别1。
3
独立的、分化良好的腺体，呈明显的浸润性生长，腺体间有基质分隔。
临床显著性前列腺癌的基线，构成低级别癌症（Gleason评分6）的基础。
4
腺体融合、形成筛状或肾小球样结构，腺腔结构差或缺如。
侵袭性行为的关键阈值，是区分低风险与中/高风险癌症的核心。
5
无腺体结构形成，表现为实性细胞巢、条索或单个细胞；可伴有粉刺样坏死。
去分化的标志，代表最具侵袭性的生物学行为和最差的预后。
1.2 从级别到评分：侵袭性的计算方法
Gleason评分并非单一级别，而是通过加和来反映肿瘤的异质性。
1.2.1 加和原则
Gleason评分是肿瘤中面积最广的主要级别（Primary Pattern）与面积第二广的次要级别（Secondary Pattern）之和。例如，一个肿瘤若70%为级别3，30%为级别4，则其Gleason评分为3+4=7分。
1.2.2 ISUP现代评分规则
为提高一致性和预后准确性，ISUP制定了一系列精细的规则：
●活检与根治术标本的区别：在根治性前列腺切除术标本中，评分是主要和次要级别的直接相加。但在穿刺活检标本中，只要存在任何数量的更高级别成分，就应将其作为次要级别纳入评分。
●第三级别的处理规则：若存在第三种更高级别的成分（例如，60%级别3，30%级别4，10%级别5），则评分应为主级别与最高级别之和，即3+5=8分。此规则确保了即使是微小的最高级别病灶也不会被忽略。
●低于5%成分的处理规则：此规则较为特殊，适用于活检中高级别成分占比极少（≤5%）的情况。例如，98%的级别3和2%的级别4，评分仍为3+4=7分。但若情况相反，即98%的级别4和2%的级别3，为避免低估肿瘤的整体侵袭性，评分则按主要级别加倍计算，记为4+4=8分。
1.3 向ISUP分级组的演进：提升临床清晰度
1.3.1 变革的理由
传统的2-10分制Gleason评分存在显著缺陷。首先，最低分6分（3+3）在直观上容易给患者造成不必要的恐慌，因为“10分制里的6分”听起来比实际的低级别癌症更严重。其次，该评分体系的预后区分度不足，例如，Gleason评分为3+4=7的患者预后明显优于4+3=7的患者，而评分为8分的患者预后也优于9或10分的患者，但在传统分组中它们常被笼统地归为一类。
1.3.2 五级分级组系统
为解决这些问题，ISUP于2014年引入了五级分级组（Grade Group, GG）系统，并于2016年被世界卫生组织（WHO）采纳。该系统提供了更直观且预后更精准的分层：
●分级组 1 (GG1)：Gleason评分 ≤6 (3+3)。低级别癌症。
●分级组 2 (GG2)：Gleason评分 3+4=7。中危（预后良好）。
●分级组 3 (GG3)：Gleason评分 4+3=7。中危（预后不佳）。
●分级组 4 (GG4)：Gleason评分 8 (4+4, 3+5, 5+3)。高级别癌症。
●分级组 5 (GG5)：Gleason评分 9-10。最高级别癌症。
1.3.3 临床意义
新系统简化了医患沟通，并更准确地将病理分级与临床风险分组（低危、中危、高危）对应，从而指导从主动监测（适用于GG1）到积极的多模式治疗（适用于GG4/5）等一系列治疗决策。Gleason系统的演变，从最初的五种模式观察，发展到复杂的、基于规则的ISUP分级组系统，反映了病理学从纯粹的形态描述向预后验证和临床可操作性框架的转变。这一过程始于对肿瘤形态的识别，随后发现不同模式的组合比单一模式更能预测预后，从而产生了Gleason评分。进一步的数据揭示，某些特定组合（如3+4与4+3）或微量高级别成分的存在具有超乎寻常的预后权重，表明简单的加和已不足以反映复杂的生物学行为。这催生了更精细的评分规则，如第三级别规则和低于5%规则，以更准确地捕捉肿瘤的侵袭性。然而，最终的2-10分制在沟通和预后分组上仍存在逻辑缺陷。因此，分级组系统的创立不仅是对评分的重新标记，更是将其重新校准为五个具有统计学显著差异的预后类别，使其能直接转化为临床风险分层和患者咨询的工具。这标志着一个根本性的转变：从关注“它看起来像什么”到关注“它将如何发展”。
表2：Gleason评分与ISUP分级组的对应关系及预后意义
ISUP分级组
对应的Gleason评分
预后类别
典型临床管理策略
1
≤6 (3+3)
低危
主动监测或局部根治性治疗
2
3+4=7
中危-预后良好
局部根治性治疗，部分可考虑主动监测
3
4+3=7
中危-预后不佳
局部根治性治疗，可能联合辅助治疗
4
8 (4+4,3+5,5+3)
高危
多模式治疗（如手术/放疗联合内分泌治疗）
5
9-10
极高危
强化的多模式治疗，通常包括长期内分泌治疗
第二节：Gleason系统的关键缺陷：多因素分析
2.1 主观性的挑战：观察者间差异
2.1.1 问题的量化
Gleason分级本质上是一种主观评估，导致病理学家之间存在显著的判读差异。研究报告的完全一致率（Concordance rates）波动较大，从令人担忧的43%到尚可接受的72%不等，其Kappa值通常仅显示“中等”到“良好”的一致性（k=0.55至0.67）。在普通病理学家与泌尿病理亚专科医生之间，不一致率甚至可超过40%。
2.1.2 级别3与级别4的判读困境
最大的分歧点集中在Gleason级别3和级别4的区分上，尤其是在评估微小的融合腺体区域或临界筛状结构时。这是整个分级体系中最关键的区分点，因为它直接决定了肿瘤是从分级组1/2跨越到侵袭性更强的分级组3及以上，从而根本性地影响治疗决策。
2.1.3 亚专科经验的影响
泌尿病理亚专科医生的判读一致性显著高于普通病理学家。这表明，丰富的经验和专注的培训对于准确分级至关重要。
2.1.4 缓解策略
通过中心化病理会诊、定期培训和反馈机制可以有效降低判读差异。新兴的人工智能（AI）技术展现出巨大潜力，AI算法与病理专家的判读一致性可达约96%，远超人际间的一致性，并在作为辅助工具时能显著提升病理学家的表现。
2.2 活检的盲点：取样误差与分级提升
2.2.1 问题的核心
前列腺穿刺活检仅能获取整个腺体中极小部分的组织样本。由于前列腺肿瘤具有高度的异质性（通常同时存在多种Gleason级别），活检极易错过存在于腺体其他部位的更高级别成分。
2.2.2 发生频率与临床重要性
这种取样误差导致了一个常见且临床意义重大的现象——“Gleason评分升级”（Grade Upgrading），即根治性前列腺切除术后的大体标本病理评分高于最初的活检评分。这一现象发生在高达三分之一的患者中，部分研究报告对于Gleason评分6分和7分的活检，升级率可高达51%。最常见的升级是从活检的Gleason 6分（GG1）升级到术后的7分（GG2或GG3）。
2.2.3 低估分级的后果
评分升级意味着术前对肿瘤真实侵袭性的低估。这可能导致本应接受手术或放疗等根治性治疗的患者，被错误地纳入主动监测或选择了不够积极的治疗方案，从而可能影响治愈机会。
2.2.4 预测因素与解决方案
与评分升级风险相关的因素包括较高的前列腺特异性抗原（PSA）水平、较大的前列腺体积以及活检阳性针数中癌组织占比较高。通过增加活检针数（例如从6针增加到18针）可以显著提高取样的准确性，从而降低评分升级的概率。
2.3 系统内在缺陷与沟通障碍
2.3.1 “6分”问题
如前所述，尽管Gleason评分的理论范围始于2分（1+1），但现代病理实践中给出的最低分是6分（3+3）。对于患者而言，“10分制中的6分”听起来是一个令人警惕的高分，但这实际上代表的是一种低级别、通常生长缓慢的癌症，从而造成了不必要的焦虑。
2.3.2 预后区分度不足
传统的2-10分制压缩了预后存在显著差异的患者群体。例如，Gleason评分为8、9和10分均被归为“高级别”，但8分患者的预后要优于9或10分的患者。分级组系统的创立正是为了解决这些沟通和预后分层上的缺陷。
Gleason系统的缺陷共同构成了一个“不确定性级联”，从病理实验室一直传递到临床决策的制定。该系统的两大主要缺陷——观察者间差异和取样误差——并非孤立存在，而是相互协同，产生更为不利的影响。活检本身只是一个微小且可能不具代表性的样本，这构成了取样误差的基础。这个有限的样本可能包含组织结构模糊的区域，尤其是在级别3与4的临界地带。病理学家，特别是缺乏亚专科经验的医生，在解读这些模糊特征时可能做出主观判断，导致观察者间的差异。这就产生了一个双重风险：活检可能完全错过了高级别病灶（取样误差），或者病理学家可能错误解读了样本中存在的高级别特征（解读误差）。最终得到的Gleason评分可能因此失准。而这个可能存在缺陷的单一数据点，却被用于风险分层模型，与PSA和临床分期一同，共同决定了如主动监测还是根治手术这样的重大治疗决策。因此，最终的临床方案是建立在一个存在两个主要潜在失效点的基础之上。这个级联过程凸显了为何通过专家会诊、改进活检技术和应用AI来减少这些缺陷，不仅是学术上的追求，更是防止对侵袭性疾病治疗不足的临床当务之急。
第三节：Gleason评分与雄激素剥夺治疗（ADT）反应的预测
3.1 Gleason评分作为ADT疗效的主要预后因素
3.1.1 基本相关性
较高的Gleason评分是接受ADT治疗患者预后较差的最强预测因子之一。它是一个独立于治疗本身的强效预后生物标志物，与疾病进展和死亡风险的增高显著相关。
3.1.2 临床试验证据
大量的研究和临床试验已证实了这一点。例如，回顾性分析显示，在开始接受ADT治疗的患者中，死亡风险与Gleason评分呈直接正相关（p<0.01）。在多变量分析中，较低的活检Gleason评分始终与更佳的ADT疗效相关。高Gleason评分（≥8分）被用作定义高危复发的标准，并与不良结局相关。
3.2 反应的量化：去势抵抗时间（TTCR）
3.2.1 定义与重要性
去势抵抗时间（Time to Castration Resistance, TTCR）指从开始ADT治疗到尽管睾酮水平达到去势水平但癌症仍然进展的时间。这是衡量ADT疗效的关键临床终点。基线Gleason评分是TTCR的主要预测因子。
3.2.2 量化影响
Gleason评分的影响是巨大的。一项研究报告指出，与Gleason评分为6分的患者相比，评分为8-10分的患者对ADT无反应（即迅速进展为去势抵抗）的风险增加了四倍 。尽管另一项研究在特定队列中未发现不同分级组间的TTCR存在显著差异，但它确实发现，较高的Gleason评分（8-10分）是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发生后总生存期更差的显著预测因子（风险比HR为2.59）。这表明，高级别疾病不仅可能更快地产生耐药，而且在耐药后也更具侵袭性。
3.3 治疗时程的定制：针对高危分级组的ADT策略
3.3.1 从预后到预测
近期的多项精密荟萃分析已将Gleason评分的角色从纯粹的预后标志物提升为预测性标志物，有助于为接受放疗的高危患者量身定制ADT的持续时间。
3.3.2 GG4与GG5的差异化反应
一项涉及992名患者的里程碑式个体数据荟萃分析揭示，对于分级组4（Gleason 8分）和分级组5（Gleason 9-10分）的患者，最佳的ADT持续时间存在显著差异。
●对于**分级组4（Gleason 8分）**的患者，与单纯放疗相比，短期（4-6个月）和长期（28-36个月）ADT均能改善总生存期。然而，终身ADT并未带来额外获益。
●对于分级组5（Gleason 9-10分）的患者，只有终身ADT才能显著改善总生存期。较短时间的ADT则无效。
3.3.3 临床启示
这是一个具有范式转变意义的发现。它表明并非所有“高危”前列腺癌都一概而论。Gleason评分可用于对患者进行分层，以指导不同的ADT治疗策略，从而可能使分级组4的患者免受终身ADT的毒性，同时确保分级组5的患者获得最大疗效的治疗。
Gleason评分与ADT反应之间的关系，很可能是肿瘤内在生物学特性的一个替代指标，特别是其对雄激素受体（AR）信号通路的依赖程度。ADT通过剥夺前列腺癌细胞赖以生长的雄激素来发挥作用，这些雄激素通过与AR结合来驱动细胞增殖。低级别、分化良好的肿瘤（低Gleason评分）在形态和功能上更接近于正常的、高度依赖AR的前列腺组织，因此它们对ADT反应良好且持续时间长。相反，高级别、分化差的肿瘤（高Gleason评分，尤其是级别5）已经丧失了许多正常前列腺组织的特征。这种“去分化”过程通常伴随着不依赖AR的替代性生长信号通路的激活。因此，这些高级别肿瘤从一开始对AR通路的依赖性就较低。尽管ADT可以初步控制肿瘤内依赖AR的细胞克隆，但不依赖AR的克隆却可以自由增殖，导致去势抵抗状态的迅速出现（即TTCR缩短）。分级组4和5对不同ADT时程的差异化反应进一步表明，分级组5的肿瘤可能在治疗前就已存在一个更大的不依赖AR的细胞亚群，需要持续、终身的ADT来压制任何残余的AR依赖细胞，以最大限度地延缓疾病进展。这使得Gleason评分从一个简单的形态学分级，转变为一个间接反映肿瘤分子机制及其对激素治疗根本脆弱性的重要指标。
第四节：形态学的局限：Gleason评分与免疫组化（IHC）的必要性
尽管Gleason分级至关重要，但仅基于苏木精-伊红（H&E）染色的形态学评估，往往不足以做出明确诊断或识别特定的、具有关键临床意义的前列腺癌亚型，这使得免疫组化（IHC）的应用成为必需。
4.1 鉴别腺癌及其模拟病变：基底细胞标志物的作用
4.1.1 诊断挑战
在H&E染色切片上，尤其是在微小的活检样本中，一些良性病变（如腺体萎缩、腺病）或癌前病变（如高级别上皮内瘤变，HGPIN）有时会模仿浸润性腺癌的形态。
4.1.2 决定性特征：基底细胞的缺失
浸润性前列腺腺癌的决定性病理特征是正常前列腺腺管所具有的基底细胞层的缺失。IHC提供了一种能够明确显示这一细胞层的决定性方法。
4.1.3 标准IHC组合
在临床实践中，通常使用一组抗体“鸡尾酒”进行染色：
●阴性标志物（基底细胞标志物）：p63（核染色）和高分子量细胞角蛋白（HMWCK，如34βE12、CK5/6；胞浆染色）。良性腺体会被一层连续的、对这些标志物呈阳性反应的基底细胞所包围。而在癌组织中，这一层细胞消失。
●阳性标志物（癌症标志物）：AMACR (p504s)是一种在大多数前列腺癌细胞胞浆中高表达的蛋白，而在良性腺体中为阴性或弱阳性。
4.1.4 诊断解读
浸润性腺癌的经典IHC特征是AMACR阳性，同时p63/HMWCK阴性。这一组合在形态学模棱两可的病例中，提供了单独依靠形态学无法达到的高度诊断确定性。
下表总结了在前列腺癌诊断和亚型鉴定中起关键作用的IHC标志物。
表3：前列腺癌诊断与亚型鉴定中的关键IHC标志物总结
标志物功能
标志物名称
染色模式
良性腺体表达
腺癌表达
神经内分泌癌表达
主要临床用途
基底细胞标志物
p63
阳性（基底细胞）
阴性
阴性
确认浸润性癌（基底细胞层缺失）
HMWCK (34βE12)
胞浆
阳性（基底细胞）
阴性
阴性
确认浸润性癌（基底细胞层缺失）
癌症相关标志物
AMACR (p504s)
胞浆
阴性/弱阳性
强阳性
可变
标记可疑癌性腺体
神经内分泌标志物
Synaptophysin (Syn)
胞浆
阴性
阴性
阳性
诊断神经内分泌分化
Chromogranin A (CgA)
胞浆
阴性
阴性
阳性
诊断神经内分泌分化
4.2 揭示侵袭性表型：神经内分泌分化
4.2.1 一种致死性亚型
部分高级别前列腺癌（常表现为Gleason级别5）并非传统的腺癌，而是分化为了神经内分泌前列腺癌（NEPC）。这是一种高度侵袭性的变异体，预后极差，易发生内脏转移，并对ADT天然耐药。它可以原发出现，或更常见地，在长期ADT治疗后作为一种耐药机制而出现（治疗相关性NEPC，即T-NEPC）。
4.2.2 形态学线索与确诊
尽管NEPC在H&E染色下可能呈现小细胞癌或大细胞神经内分泌癌的形态，但这些特征可能与高级别腺癌（Gleason 5）相重叠。因此，确诊必须依赖IHC。
4.2.3 必需的神经内分泌标志物
诊断NEPC的关键IHC标志物是突触素（Synaptophysin）和嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A） 。在前列腺癌的背景下，这两种标志物中一种或两种呈阳性，即可证实神经内分泌分化。
4.2.4 临床后果
识别NEPC至关重要，因为它指导着完全不同的治疗策略。这类肿瘤对激素治疗无效，应采用以铂类为基础的化疗方案，类似于小细胞肺癌的治疗。在这种情况下，Gleason评分发出了“高风险”的警报，但只有IHC才能定义风险的具体性质并重新定向治疗。
4.3 低PSA、高Gleason评分的悖论
4.3.1 一种侵袭性临床实体
一部分患者表现为高Gleason评分（如8-10分），但血清PSA水平却异常地低。这并非一个好迹象，恰恰相反，它代表了一种独特的、高度侵袭性的疾病亚型。
4.3.2 生物学基础
这类肿瘤的分化程度极差，以至于丧失了合成和分泌PSA的能力，而PSA是腺腔上皮细胞分化的标志物。IHC研究证实，随着Gleason评分的升高，肿瘤组织内PSA蛋白的表达水平呈负相关性下降（r=−0.612, P=0.000）。
4.3.3 临床意义
与高PSA、高Gleason评分的肿瘤相比，这类肿瘤通常与更差的预后、ADT耐药以及更高的转移和癌症特异性死亡风险相关 。其中一些可能具有神经内分泌特征。这一现象表明，Gleason评分能够揭示肿瘤的分化丧失，而这种丧失可能无法通过血清PSA检测来捕捉，凸显了依赖单一生物标志物的危险性。
Gleason评分在临床实践中扮演着一个形态学分诊系统的角色。低分（GG1）提示肿瘤的生物学行为相对惰性，其管理决策可能仅需依据形态学评估（如主动监测）。相反，高分（GG4/5）则是一个生物学复杂性和不确定性的信号，它要求必须通过IHC甚至分子检测等辅助手段进行深入探究，以揭示肿瘤的真实面目（是常规腺癌、NEPC还是其他侵袭性变体）。病理学家首先根据H&E切片的组织结构给出Gleason评分。如果评分为低级别（如6分），肿瘤很可能是分化良好的常规腺癌，此时主要的诊断挑战在于确认浸润性，而基底细胞标志物正是为此目的而设。如果评分为高级别（如9或10分），病理学家的工作远未结束。高分是多种可能性的警示。形态学上可能提示NEPC（如小而深染的细胞），此时需用突触素/嗜铬粒蛋白A进行IHC染色来证实或排除，因为其治疗方案截然不同。即便不是典型的NEPC，高级别本身也意味着去分化，这与AR和PSA表达的缺失相关，从而解释了为何这类肿瘤常对ADT耐药并可能伴有低血清PSA。因此，Gleason评分本身并不提供特定的亚型诊断，而是根据肿瘤组织结构的“混乱”程度进行分层。这种“混乱”程度往往与潜在的分子改变相关，而这些改变只能通过IHC等辅助检测来识别。评分越高，这些辅助检测就越显得至关重要。
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