Circ Res丨心脏剪接因子RBPMS与RBPMS2的协作密码：共同守护心脏发育与功能|rna|剪接因子|心脏|显子|细胞|蛋白

撰稿人丨陈泽宇

前体信使RNA的可变剪接（pre-mRNA alternative splicing）是基因表达调控中的关键环节，它通过对RNA片段的不同“裁剪组合”，产生多种蛋白质同工型，以满足细胞在不同发育阶段和生理状态下的需要。在心脏中，剪接因子的精确协作对于维持心肌细胞结构与收缩功能至关重要。然而，具体到某两个剪接因子之间的功能互补与协作关系，在哺乳动物体内一直缺乏直接证据。

近日，美国梅森医学研究所（Masonic Medical Research Institute）吴同彬团队和加州大学圣地亚哥分校（UCSD）陈炬团队合作于Circulation Research在线发表题为

RBPMS and RBPMS2 Cooperate to Safeguard Cardiac Splicing

的研究论文。该研究在体内揭示了两种心脏剪接因子——RBPMS与RBPMS2——在维持心脏特有剪接模式和肌小节结构中的协作机制，并发现这种协作对胚胎心脏正常发育至关重要

一、从单因子到“双保险”：揭示剪接因子的协作关系

RBPMS与RBPMS2属于同一家族蛋白，研究团队利用CRISPR-Cas9技术构建了心肌细胞特异性单敲除（单KO）和双敲除（双KO）小鼠模型。结果显示：单KO小鼠时缺失RBPMS会导致左心室壁致密化不足及轻度心功能异常；缺失RBPMS2则基本不影响心脏发育。双KO小鼠时在胚胎13.5天前即死亡，并表现出严重的肌小节排列紊乱和心脏结构缺陷。这一对比明确表明，RBPMS和RBPMS2在心肌细胞中具有不可替代的重叠功能，共同构成维持心脏剪接稳态的“双保险”。

二、协作背后的分子机制：守护心脏专属的剪接图谱

RNA测序（RNA-seq）分析发现，无论单KO还是双KO，心脏中都存在大量与肌小节结构、心肌收缩相关基因的剪接异常，如Ttn、Ldb3、Camk2d等。但双KO的异常剪切数量更多幅度更大，其剪接模式整体“偏离”心脏组织的剪切特征。这说明，两种蛋白不仅协同调控关键外显子的剪接，还共同维持了心脏特有的“剪接特征”。进一步的RNA结合位点分析揭示，RBPMS与RBPMS2的作用存在“位置效应”：当它们结合在目标外显子下游的内含子区域时，多数情况下促进该外显子的保留；而结合在外显子本身或上游时，则倾向于抑制剪接。这种精细的空间定位规律，是它们在调控中既能促进又能抑制特定外显子保留的分子基础。

三、定量而非定性：mini-gene 实验证实“可互换 + 剂量驱动”的调控本质

在多条心脏关键基因外显子的mini-gene剪接报告系统中，两种蛋白对同一外显子的调控方向与效果高度一致，显示RBPMS 与 RBPMS2 在功能上可相互替代；结合转录组数据，二者对剪接的影响主要呈“定量型”——当总有效“剂量”（RBPMS + RBPMS2）下降，失调程度按剂量递增，双KO最重、RBPMS单KO次之、RBPMS2单KO最轻。这既解释了表型梯度，也呼应了事件重叠的层级结构。

四、医学启发：从机理到干预策略

该工作为理解心肌病与先天性心脏病的分子基础提供了新视角：部分疾病可能源于多剪接因子协作网络的剂量与平衡失衡，而非单一因子失效。研发RNA层面的精准治疗（如反义寡核苷酸）时，需要统筹多个剪接因子的互作与总剂量，避免因单独调整一个因子而引发的系统性偏移。