撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
细胞衰老（Cellular senescence）通常被定义为一种细胞状态，其特征是在没有细胞死亡的情况下细胞周期永久性停滞。衰老细胞表现出几个典型的特征，包括停止分裂状态、细胞形态改变、线粒体功能障碍、活性氧（ROS）水平升高、DNA 损伤和突变率增加以及衰老相关分泌表型（SASP）。
细胞衰老会影响人一生中的大脑健康和疾病；因此，研究人员正在努力识别包括大脑组织在内的各种人体组织中衰老细胞特有的基因和蛋白质表达模式。例如，衰老在发育过程中发挥着重要作用，尤其是在诸如神经管闭合等对大脑结构正常形成至关重要的过程中。相反，在正常衰老过程中，大脑组织中衰老细胞的比例逐渐增加。在病理学背景下，细胞衰老与年龄相关的神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），而在发育过程中，衰老通路的异常激活或激活时机不当，可能在神经发育异常中发挥致病作用。因此，弄清楚衰老细胞如何在人的一生中影响大脑健康和疾病，至关重要。
2026 年 1 月 22 日，西奈山伊坎医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Establishing the relationship between brain cellular senescence and brain structure 的研究论文。
该研究首次通过整合活体人类大脑数据和神经影像，揭示了大脑细胞衰老与大脑结构之间存在着深刻联系，这一发现可能重新定义我们对于大脑发育和衰老的理解。
该研究的核心发现：
前额叶皮层基因表达模式与全脑结构特征相关联；
细胞类型特异性衰老和大脑结构基因表达揭示了共享的生物学机制；
兴奋性神经元和小胶质细胞衰老与大脑容量之间的关联呈相反趋势；
衰老与大脑结构的关联在发育和衰老过程中均持续存在。
细胞衰老：不只是“老化”那么简单
细胞衰老并不仅仅是细胞停止分裂，它是一种细胞状态，表现为永久性细胞周期停滞，但细胞此时并未死亡。这些衰老细胞会分泌一系列有害物质，导致炎症、氧化应激等问题。在大脑中，细胞衰老与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关。
但有趣的是，细胞衰老在生命早期也扮演着重要角色。研究表明，在胚胎发育阶段，细胞衰老对神经管闭合等关键过程至关重要。这就引出了一个核心问题：同一个生物学过程，如何在生命不同阶段既促进发育又推动退化？
在这项最新研究中，研究团队通过分析 308 个前额叶皮层活检样本（来自接受神经外科手术的患者）和相应的脑部扫描数据，绘制了大脑细胞衰老与大脑结构之间关系的精细图谱。他们发现，大脑不同区域的体积、厚度和面积变化与特定细胞类型的衰老特征密切相关。
最令人惊讶的发现来自两种关键的大脑细胞——兴奋性神经元和小胶质细胞。研究团队发现，它们的衰老过程对大脑体积的影响呈现出截然相反的模式。
在小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）中，衰老特征与大脑体积正相关。这意味着当小胶质细胞呈现衰老特征时，大脑体积往往更大。这可能是因为小胶质细胞在塑造脑结构中发挥了超出传统免疫功能的积极作用。
而在兴奋性神经元（负责信息传递的主要细胞）中，情况完全相反。神经元衰老特征与大脑体积负相关，表明神经元衰老可能导致脑萎缩。这两种大脑细胞的相反的模式在多个脑区体积测量中一致出现，提示这两种大脑细胞通过不同机制影响大脑结构。
从胚胎到老年：衰老信号的终生陪伴
研究团队还发现，上述大脑细胞与大脑结构之间的关联不仅存在于老年大脑，还贯穿整个生命历程。研究团队在 5 岁以下婴幼儿的大脑样本中同样检测到了兴奋性神经元的衰老特征，并且这种特征与大脑体积的负相关在发育早期更为明显。
数据显示，所有大脑细胞类型的衰老比例在早期发育阶段较高，随后在 5 岁前急剧下降。这表明细胞衰老可能是大脑发育的重要调节器，其作用远超出先前认识的神经管闭合阶段。
这种关联在生命早期和晚期都存在，表明衰老与大脑结构之间的关联是终生保守的生物学机制，从而支持了“拮抗多效性”假说——早期有益的进程可能在后期变得有害。
发现调控“主开关”
通过基因调控网络分析，研究团队还识别出了可能同时调控细胞衰老和大脑结构的关键转录因子。在小胶质细胞中，ETV6和CREB5等因子崭露头角；而在兴奋性神经元中，ZEB1和SREBF2成为重点关注对象。
这些转录因子在衰老、发育和大脑功能中都有已知作用，例如 CREB 家族与神经可塑性相关，而 SREBF2 对髓鞘形成至关重要。这些发现为未来靶向治疗提供了潜在靶点。
未来展望：从理解到干预
这项研究不仅改变了我们对大脑细胞衰老的认识，更重要的是，它为我们理解大脑发育和衰老提供了新视角，揭示了生命早期过程如何影响晚年大脑健康，为预防和治疗年龄相关大脑疾病提供了全新视角。
随着研究的进展，有望通过调控细胞衰老进程来延缓大脑萎缩，从而为阿尔茨海默病、帕金森病等年龄相关大脑疾病提供新的治疗思路。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01179-1
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