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IBD 简介

IBD是一种自身免疫介导的胃肠道炎症性疾病，病理特征是针对人体共生抗原的异常免疫反应导致肠道持续炎症。

临床上可表现为两种主要的疾病形式：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（Crohn's disease， CD）。

多个因素可能导致IBD的发生和进展：遗传、环境、宿主免疫系统和微生物群等。在免疫学层名，IBD曾被认为是一种T细胞介导的疾病，但后续研究发现在患者的B细胞也参与并促进了自身免疫反应。

IBD患者发炎的肠道中可观察到B细胞扩增、分泌IgA和IgG的浆细胞（PC）频率和数量的失调等。

IBD患者血清中能检测到自身抗体：UC患者具有较高的针对原肌球蛋白1和5亚型的IgG抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）；CD 患者针对颈酵母菌、鞭毛蛋白和大肠杆菌的IgG和IgA水平升高。

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肠道稳态中的 B 细胞

B细胞的发育始于骨髓，成熟后迁移到肠道进入次级淋巴器官，包括肠道相关淋巴组织（GALT），如派尔氏斑和分离淋巴滤泡（ILF），在那里它们遇到管腔抗原经历克隆扩增、体细胞超突变和类别转换重组。

健康肠道中的B细胞及其谱系主要存在于GALT、肠固有层和肠引流肠系膜淋巴结中。

在这些地方，幼稚B细胞通过T细胞依赖性或非依赖性途径激活并分化为分泌IgA的浆母细胞（PB），PB随后迁移到固有层，在那里成熟为长寿命的PC。

肠道含有人约80%的PC，主要分泌IgA抗体。每天约有3-5g的IgA被分泌到肠腔中，另有小部分PC群体分泌IgM和IgG。

固有层中PC分泌的IgA大多是聚合物，主要由两个IgA1或IgA2单体由连接（J）链共价结合形成的二聚体。

二聚体IgA通过聚合物免疫球蛋白受体（polymeric immunoglobulin receptor， pIgR）穿过肠上皮转运，并形成分泌性IgA（SIgA）。

（关于 IgA 二聚体的形成/转运请参考：和）

SIgA复合物随后释放到肠腔中，肠腔的分泌成分保护IgA免于降解并支持其免疫功能。

SIgA对维持肠道稳态至关重要，因为它可以中和病原体，防止病原体粘附在上皮细胞，并将抗原捕获在粘液中以消除。

此外，sIgA覆盖共生细菌，促进共生并防止微生物过度生长。

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IBD患者B细胞的病变

IBD患者肠道组织内的免疫细胞组成发生了深刻改变，这可以在全身循环和粘膜局部中都观察到。

在全身循环中，IBD患者循环B细胞中未转换的记忆B细胞、幼稚的B细胞和长寿命的PB水平升高，转换记忆B细胞和长寿命的PC减少。

在肠黏膜中，IBD患者短寿命PB增加，及IgA⁺ PC比例降低，而IgG⁺ PC的比例增加。

此外，患者自身抗体谱失调，IgA亚类的比例发生变化（尤其是IgA1 vs. IgA2），抗共生抗体和自身抗体的产生增加。

在IBD患者肠道，BCR库的扩增更倾向于靶向微生物或自身抗原的克隆。

健康个体中，肠固有层主要由长寿命IgA2⁺和短寿命IgA⁺ PC、增殖的PB和记忆B细胞组成，并由GALT（如ILF）支持。

在IBD中，短寿命IgA2⁺ PC耗尽，短寿命IgA1⁺ 扩增。其他B细胞亚群，如IgG1⁺ PC、短寿命PB、抗αvβ6 PC、IL-10⁺ B细胞及表达Sca-1 和PD-L1的B细胞也富集在肠固有层中。

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IBD患者体液免疫的改变

体液免疫中的大部分B细胞作用是分泌针对抗原的抗体介导。

在IBD患者肠道，肠道微生物群通过促进GALT的发育、支持B细胞活化和分化、调节IgA分泌和影响抗体库，在塑造体液反应方面发挥着关键作用。

IBD患者的肠道微生物组成发生显著改变，包括微生物多样性减少、共生细菌水平降低以及潜在致病菌数量增加。

同时，上皮屏障的破坏导致管腔抗原易位增加，粘膜和全身免疫区的暴露增加，进而引发异常免疫反应，导致慢性肠道炎症。

因此，患者体内会产生靶向微生物、饮食甚至自身抗原的循环抗体。而IBD患者的体液免疫反应常分为抗微生物或自身免疫反应。

靶向微生物抗原的抗体更常见于CD患者，而针对自身抗原的免疫球蛋白通常在UC中观察到。

这表明，微生物来源抗原可能在CD免疫发病机制中发挥更突出作用，而自身免疫机制似乎在UC中更相关。

在CD患者中鉴定的大多数抗菌抗体表位靶向位于微生物表面的蛋白质或聚糖。如抗酿酒酵母抗体（ASCA），它可识别酿酒酵母上的寡甘露苷聚糖结构；抗Cbir抗体，它可以与源自共生梭菌属的细菌鞭毛蛋白结合。

在UC中，患者血清中存在各种自身抗体，包括抗结肠上皮细胞的自身抗体、核周抗中性粒细胞胞浆抗体（perinuclear epitrophil cytoplasmic antibody， pANCA）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（minnulocyte-macrophage colony-stimulating factor， GM-CSF）抗体。

另外，还在IBD中发现了其他自身抗体，如靶向整合素αvβ6和IL-10的自身抗体。

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IBD抗体亚型比例的失调

在 IBD 患者体内，失调的I抗体亚型与疾病的发病机制和宿主-微生物相互作用特别相关。

这些抗体亚型的失调包括，从健康人的IgA2主导的转变为疾病中IgA1偏斜的反应，这可能导致肠道菌群失调和炎症的持续存在。

此外，活动性疾病患者表现出短寿命IgA1⁺ PB的扩增和伴随的长寿命IgA2⁺ PC的减少，特别是在发炎的肠道组织中。

这些改变进一步导致对潜在致病共生体（如大肠杆菌和丹毒菌科成员）靶向的SIgA的增加，对有益共生微生物（如嗜粘蛋白曲霉）靶向的 sIgA减少。

与IgA类似，越来越多的证据表明IgG抗体在促进IBD肠道炎症方面也同样重要。

与IgA不同，IgG抗体通过促进细菌调理作用并促进肠道免疫细胞通过FcγR摄取它们，直接导致肠道炎症。

研究发现，UC患者特异性靶向共生细菌的IgG抗体水平升高，且与疾病的严重程度相关。而CD患者体内也发现了B细胞克隆的疾病特异性扩增，这些 B 细胞克隆主要转换为IgG1和IgA亚型。

IBD抗体亚类的变化在UC和CD中有所不同，IgA+细胞和IgG+ PC在UC中占主导地位，而IgG+细胞在CD中更常见。

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