导读
脑转移是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者面临的严峻挑战之一，严重影响生存质量与预后[1]。由于血脑屏障的存在，传统治疗药物难以有效进入中枢神经系统（CNS），导致脑转移病灶控制不佳[2]。在今年世界肺癌大会（2025 WCLC）上，TROPION-Lung01研究颅内疗效结果以口头报告（Oral Abstract）的形式重磅公布，揭示了人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd在伴有脑转移的晚期NSCLC患者中显著的颅内抗肿瘤活性[3]，为广大脑转移患者带来了新的希望。值此之际，医脉通特邀中国人民解放军总医院胡毅教授，深入解读和点评该研究，并展望Dato-DXd在NSCLC诊疗中的未来应用前景。
TROPION-Lung01研究颅内疗效结果：
Dato-DXd显著提升颅内ORR，延长颅内PFS
研究背景
脑转移在NSCLC患者中较为常见，且与预后不良相关。研究者对III期TROPION-Lung01试验（NCT04656652）中接受Dato-DXd或多西他赛治疗且在研究入组时存在脑转移的患者进行回顾性分析，以评估颅内客观缓解率（ORR）和颅内无进展生存期（PFS）。
研究设计
研究将患者按1:1的比例随机分配至Dato-DXd组（6 mg/kg，每三周一次）或多西他赛组（75 mg/m²，每三周一次）。所有患者均需进行基线脑部影像学检查；由研究者识别出的无症状脑转移患者（既往经治或新发现且在筛选时稳定）均可入组，并需每6周进行一次影像学评估。在本次事后分析中（数据截止日期：2024年8月30日），由盲态独立中心评审（BICR）根据CNS RECIST标准对基线存在脑转移患者的CNS疾病进行回顾性评估。根据既往是否接受过放疗，将患者分为不同亚组。那些曾接受过CNS放疗但在随机分组前出现CNS进展的患者被归入“未治疗组”。此外，根据是否存在可测量病灶，患者被进一步细分为不同亚组。
研究结果
在TROPION-Lung01研究中，共127/604例患者（21.0%）被CNS BICR确认存在基线脑转移（Dato-DXd组，n=70；多西他赛组，n=57）。两治疗组的基线特征平衡；每组各有17例患者存在EGFR突变。68例患者存在未经治疗/放疗后进展的脑转移（Dato-DXd组，n=38；多西他赛组，n=30）；其中，27例患者存在可测量病灶，41例患者病灶不可测量。
在未经治疗/放疗后进展且病灶可测量的患者（n=27）中，Dato-DXd组经CNS BICR确认的颅内ORR为38%（95% CI，15-65；n=6/16），其中包含1例完全缓解（CR），而多西他赛组为0%（95% CI，0-29；n=0/11）；两组经确认的疾病控制率（DCR）分别为88%（95% CI，62-98）和36%（95% CI，11-69）。
图1 经CNS BICR确认的颅内缓解结果
图2 CNS病灶直径总和（SOD）较基线的最佳百分比变化
当纳入不可测量病灶的患者时，Dato-DXd组经确认的颅内ORR为15.8%（95% CI，6.0-31.3；n=6/38），而多西他赛组为0%（95% CI，0-11.6；n=0/30）。所有缓解均发生在非鳞状组织学患者中，EGFR突变肿瘤患者的疗效结果与总体人群一致。Dato-DXd组至颅内缓解的中位时间为1.5个月（范围，1.2-2.6；n=6），而多西他赛组未观察到缓解。
在所有基线存在脑转移的患者（n=127）中，Dato-DXd组的中位颅内PFS较多西他赛组更长，分别为5.1个月 vs 4.4个月（HR 0.65 ，95% CI，0.39-1.09）。在未经治疗/放疗后进展的脑转移患者（n=68）中，Dato-DXd组的中位颅内PFS同样优于多西他赛组，分别为5.0个月 vs 3.0个月，HR为0.48（95% CI，0.23-0.98）。
图3 CNS PFS结果（未经治疗/放疗后进展的脑转移患者）
研究结论
这项TROPION-Lung01研究事后分析显示，Dato-DXd在基线伴脑转移的患者（包括未经治疗/放疗后进展的脑转移患者）中，展现出良好的颅内活性，以及优于多西他赛的临床获益。这些发现与TROPION-Lung05试验（NCT04484142）中的颅内活性一致，进一步支持Dato-DXd在伴脑转移NSCLC患者中的治疗潜力。
专家点评：突破困局，Dato-DXd点亮NSCLC脑转移患者希望之光
近年来，靶向治疗和免疫治疗为晚期NSCLC患者带来了显著的生存获益，但耐药和疾病进展仍是临床面临的重大挑战[4]。NSCLC脑转移的发生率较高，初诊时即有约10%-30%的患者伴有脑转移，且随着治疗进程的推进，这一比例会进一步上升[2]。脑转移与患者预后恶化密切相关，未经有效治疗的患者中位总生存期（OS）仅为2个月，而接受化疗者中位OS也仅4-9个月[1] 。传统化疗药物以及部分靶向药物因穿透血脑屏障的能力有限，且容易产生耐药性，在控制脑转移方面的疗效并不尽如人意[2]。
TROPION-Lung01研究是 Dato-DXd 在肺癌领域首个取得阳性结果的III期临床研究，此前研究结果已证实Dato-DXd能够显著改善既往经治晚期NSCLC患者的PFS，并在晚期经治非鳞NSCLC的OS方面展现出具有临床意义的改善[5]。不仅如此，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的TROPION-Lung01研究脑转移数据显示，无论是否存在基线脑转移，Dato-DXd较多西他赛均可改善非鳞癌NSCLC患者的PFS、OS及ORR，其中伴脑转移患者两组的中位PFS分别为4.9个月 vs 3.6个月（HR=0.59），中位OS分别为12.9个月 vs 8.9个月，ORR 分别为30% vs 12%[6]。本次WCLC大会公布的TROPION-Lung01研究颅内疗效结果，进一步揭示了Dato-DXd在控制NSCLC脑转移方面的潜力，与多西他赛相比，Dato-DXd显著提高了颅内ORR，并延长颅内PFS[3]。尤其是在那些未经治疗/放疗后进展且病灶可测量的脑转移患者中，Dato-DXd组的颅内ORR高达38%，而多西他赛组则无一例患者出现缓解[3]。
这些发现与去年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的TROPION-Lung05研究颅内疗效分析结果高度一致。该分析显示，在具有可测量颅内病灶的18例驱动基因阳性NSCLC患者中，Dato-DXd 治疗的颅内ORR为22%，颅内DCR为72%，中位颅内起效时间为1.5个月[7]。这些数据充分证实了Dato-DXd具备良好的血脑屏障穿透能力及显著的颅内活性，为其用于伴脑转移晚期NSCLC患者提供了强有力的循证支持。
基于TROPION-Lung05研究和TROPION-Lung01研究的积极结果，2025年6月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Dato-DXd用于既往接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者，标志着该药物在肺癌治疗领域迈出了关键一步。与此同时，Dato-DXd在NSCLC中的研究布局持续拓展，多项研究正在进行中。基于ORCHARD研究中Dato-DXd单药及联合奥希替尼在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药晚期NSCLC治疗中展现出的潜在治疗价值[8]，III期TROPION-Lung14研究和TROPION-Lung15研究正在积极开展，旨在评估Dato-DXd单药/联合奥希替尼一线及二线治疗EGFR突变局部或晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。
对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，Dato-DXd则进一步开展了联合免疫治疗的探索。既往TROPION-Lung02和TROPION-Lung04研究已初步验证了Dato-DXd联合免疫疗法一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的疗效和安全性[9,10]。目前，多项III期研究正在推进中，包括AVANZAR、TROPION-Lung07和TROPION-Lung08研究，旨在系统评估Dato-DXd与免疫联合治疗策略在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的价值。作为AVANZAR研究的中国主要研究者，我深度参与了这项研究。这是一项III期、随机、开放标签、国际多中心研究，旨在评估Dato-DXd联合度伐利尤单抗和化疗对比帕博利珠单抗联合化疗标准方案一线治疗驱动基因阴性NSCLC患者的疗效。目前研究正在稳步推进，初步结果预计在明年公布，有望为NSCLC的一线治疗提供新的思路和选择。
不仅限于晚期NSCLC，Dato-DXd在早期NSCLC治疗领域也进行了积极探索。在NeoCOAST-2研究中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗和化疗围术期治疗IIA-IIIB期可手术NSCLC患者已显示出初步疗效[11]。这些研究的开展将进一步探索Dato-DXd单药及联合不同治疗策略在不同阶段、不同类型NSCLC患者中的疗效和安全性，为其在肺癌治疗中的广泛应用提供更多有力的证据支持。随着Dato-DXd在肺癌领域的研究不断深入，我们期待其在更多临床试验中取得积极结果，为NSCLC患者带来更多的生存获益和更好的生活质量。
专家简介
- 胡毅 教授 -
中国人民解放军总医院肿瘤医学部主任
国家教育部重点实验室、北京市重点实验室、全军肿瘤学重点实验室主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
呼吸肿瘤及内镜介入科主任
主任医师、教授、博士生导师
中央保健委员会会诊专家、中央保健先进个人
中央军委保健委员会专家组成员
国家“百千万人才工程”有突出贡献中青年专家
解放军医学杂志副主编
中华肿瘤杂志编委
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会 主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会 主任委员
中国抗癌协会（CACA）小细胞专业委员会 副主任委员
北京医学会肿瘤学分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专委会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤和黑色素瘤专委会 常务委员
世界内镜协会呼吸内镜协会常务委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊 执行主编
参考文献：
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撰写：Max
审校：Max
排版：Aurora
执行：Aurora
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