▲体内CAR疗法-全球研究与发展格局（2025）免费领取！
近年来，体内CAR-T工程提供了一种更简便、更经济的替代方案，正在如火如荼地开展，将会彻底改变癌症免疫治疗的格局。
体内CAR-T技术解决的核心问题1. 简化制造流程，降低成本
体内方法通过直接向患者体内递送CAR基因，省去了这些复杂步骤，预计可降低70%以上的制造成本。
2. 缩短治疗等待时间
体内方法可实现"即用型"治疗，大大缩短了急需治疗患者的等待时间。
3. 避免淋巴细胞清除
体外CAR-T通常需要化疗预处理来清除淋巴细胞，而体内方法可能无需这一步骤，减少了治疗相关毒性和对免疫系统的影响。
目前体内CAR-T递送技术对比技术参数脂质纳米颗粒(LNP)慢病毒载体腺相关病毒(AAV)聚合物纳米颗粒递送效率
中等(10-30%)
高(30-60%)
中等(20-40%)
低至中等(5-20%)
表达持续时间
短(数天)
长期(基因组整合)
中期(数周至数月)
短(数天)
基因组整合风险
高风险
低风险
靶向特异性
需抗体修饰(如CD3抗体)
需表面工程(如DARPin修饰)
依赖血清型选择
需靶向配体修饰
制造复杂度
低(基于mRNA疫苗平台)
临床成熟度
高(已用于COVID疫苗)
中(多个临床阶段产品)
高(多个获批基因疗法)
低(临床前阶段)
典型给药频率
需多次给药
单次给药
单次给药
需多次给药
主要优势
• 瞬时安全表达• 可多重负载• 快速量产
• 高转导效率• 持久表达• 临床经验丰富
• 低免疫原性• 组织靶向性• 非整合型
• 可降解• 结构可调• 低免疫原性
主要局限
• 肝靶向性• 表达时间短• 靶向修饰复杂
• 插入突变风险• 生产复杂• 预存免疫
• 载体容量有限• 中和抗体问题• 生产成本高
• 转染效率低• 稳定性差• 体内行为复杂
代表临床进展
• Capstan心脏纤维化项目• BioNTech实体瘤项目
• EXUMA Biotech血液瘤试验• Umoja VivoVec平台
• 诺华眼科基因疗法• Pfizer血友病项目
• MIT胰腺癌研究• 哈佛脑肿瘤项目
适用场景
需短期调控的急性治疗联合疗法中的时序控制
需长期持续表达的慢性疾病造血系统疾病
局部组织靶向治疗非分裂细胞基因修饰
局部给药系统联合药物递送
技术平台选择决策树
首要考虑因素：
需要长期表达 → 选择病毒载体(慢病毒/AAV)
需要短期可控表达 → 选择LNP/聚合物系统
安全性优先级：
最高安全性要求 → AAV或LNP
可接受一定风险 → 慢病毒
靶向需求：
精准T细胞靶向 → 抗体修饰LNP/靶向慢病毒
组织特异性 → AAV特定血清型
生产考量：
快速规模化 → LNP
已有病毒生产设施 → 病毒载体
最新技术突破方向
LNP系统优化：
新型可电离脂质设计(C12-200系列)
膜融合增强剂(如VSV-G模拟肽)
多重负载技术(mRNA+siRNA共递送)
病毒载体创新：
靶向性衣壳改造(如AAV-DJ)
整合位点控制(如Sleeping Beauty转座酶)
免疫逃避设计(如CD47伪装)
聚合物系统进展：
刺激响应型聚合物(如pH敏感PBAE)
自组装核壳结构
细胞穿透肽整合
2-4周
8-12周
10-14周
4-6周
单批次产量
10^15剂量/批
10^12剂量/批
10^13剂量/批
10^14剂量/批
储存条件- 20℃或 - 80℃冷链(冻干后4°C)
- 80℃或液氮-196℃
-80°C
-80°C或冻干
灌装规格
多剂量(5-10ml)
单剂量(1-2ml)
单剂量(0.5-1ml)
多剂量(2-5ml)
质量控制项目
15-20项
25-30项
20-25项
18-22项
制造与规模化难题
载体生产放大
：病毒载体产量低，LNP生产需要优化靶向性
质量控制
：需要严格评估载体效力、靶向特异性和遗传载荷完整性
储存稳定性
：多数平台需要冷链，冻干技术增加复杂性
脱靶风险
载体分布与持久性
对递送载体的免疫反应
生殖系整合可能性
目前已有多个体内CAR-T项目陆续进入临床开发，譬如：
EXUMA Biotech的CCT303-406
：针对HER2+实体瘤的慢病毒载体(Phase I)
Capstan Therapeutics
：用于心脏纤维化的LNP-mRNA平台(临床前)
Umoja Biopharma的VivoVec™
：血液恶性肿瘤项目(IND申报阶段)
体内CAR-T工程代表着细胞免疫治疗的范式转变，解决了当前体外方法的关键限制。虽然仍面临效率、规模和安全性优化等挑战，但这项技术的潜在益处是巨大的。预计未来5年内，体内CAR-T产品有望风风火火地开展更广泛的临床应用探索，随着技术的成熟，体内CAR-T工程不仅可能改变癌症治疗格局，还有望应用于自身免疫疾病、传染病和纤维化等领域，真正实现"活体药物"的广泛治疗潜力。
参考文献
1.Li YR, et al. (2025). In vivo CAR engineering for immunotherapy. Nature Reviews Immunology.
2.Bui TA, et al. (2024). Advancements and challenges in developing in vivo CAR T cell therapies for cancer treatment. eBioMedicine 106:105266.
3.Hamilton JR, et al. (2024). In vivo human T cell engineering with enveloped delivery vehicles. Nature Biotechnology.
4.Zhao G, et al. (2024). In vivo production of CAR-T cells using virus-mimetic fusogenic nanovesicles. Science Bulletin 69(3):354-366.
识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！
请注明：姓名+研究方向！
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。
热门跟贴