Aging Cell丨冯旭阳课题组发现STN1蛋白对CST完整性维持起到关键作用|cell|位点|冯旭阳|复合体|细胞|蛋白

我国正快速步入深度老龄化社会，在现有医疗健康模式下，衰老相关疾病已带来沉重的社会经济负担。因此，深入研究衰老机制、探索延缓衰老的策略显得尤为迫切。在众多衰老标志中，端粒缩短和基因组不稳定性最为常见。端粒如同染色体末端的“保护帽”，决定着细胞能分裂的次数；而基因组稳定性则如同细胞内的“安全卫士”，负责维护遗传信息的准确。一旦端粒过度缩短、基因组受损失守，细胞功能便会逐渐衰退，推动机体走向衰老。

CST（CTC1-STN1-TEN1）复合物是一种单链DNA（ssDNA）结合复合体，在端粒保护和基因组稳定性维持中都发挥至关重要的作用【1, 2】。CST各亚基以1：1：1的化学计量比组装成一个功能性复合体，任一亚基的缺失都会造成CST复合体功能缺陷。从细胞层面看，CST组分缺失会导致端粒单链过度延伸，引起DNA损伤信号的积累和染色体结构的异常改变，进一步引发细胞周期停滞、细胞衰老加速【3-5】。在个体层面，孕鼠的CTC1基因功能缺失会导致子代小鼠体重减轻、皮毛稀疏，最终因骨髓衰竭而导致过早死亡【6】。此外，由CTC1和STN1基因突变引起的CST复合体功能缺陷在临床上会导致遗传性早衰疾病的发生，如先天性角化不良症、Coats plus症等【7】。这些疾病在包括皮肤、黏膜、血液、骨、大脑、肺、消化道等多个组织器官产生早衰表型，提示CST复合体在个体发育和器官衰老中的重要性。

近日，中山大学附属第一医院冯旭阳教授课题组研究发现，STN1蛋白对CST完整性维持起到关键作用，它通过与E3泛素连接酶TRIM32竞争结合CTC1的结合位点从而保护CTC1不被降解,该研究结果近日以STN1 Shields CTC1 From TRIM32-Mediated Ubiquitination to Prevent Cellular Aging为题，发表在Aging Cell杂志。

Genotype-Tissue Expression (GTEx) 项目大规模人群数据分析显示，TRIM32在衰老细胞中表达模式与CST复合体组分相反，呈逐渐下降趋势。功能实验也表明，人类体细胞中TRIM32的过表达抑制细胞增殖、促进衰老标志物上调、加速细胞衰老死亡。利用AlphaFold3进行的结构预测则发现，TRIM32与CTC1的互作位点位于CTC1- STN1互作区域OB-G结构域上的“Cleft”基序附近。因此推测，STN1通过与TRIM32竞争CTC1上的结合位点，避免CTC1被TRIM32介导的泛素化降解，保护CST复合体功能完整性，从而抑制细胞衰老。此推测也得到了进一步的实验验证。

中山大学附属第一医院的冯旭阳副研究员、罗镇华研究员和汪欢特聘副研究员为共同通讯作者，博士研究生蓝伊娜为第一作者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70214

制版人：十一

参考文献

1.Miyake Y, Nakamura M, Nabetani A, et al., RPA-like mammalian Ctc1-Stn1-Ten1 complex binds to single-stranded DNA and protects telomeres independently of the Pot1 pathway.Mol Cell, 2009. 36(2): p. 193-206.

2.Chastain M, Zhou Q, Shiva O, et al., Human CST Facilitates Genome-wide RAD51 Recruitment to GC-Rich Repetitive Sequences in Response to Replication Stress.Cell Rep, 2016. 16(5): p. 1300-1314.

3.Feng X, Hsu S J, Bhattacharjee A, et al., CTC1-STN1 terminates telomerase while STN1-TEN1 enables C-strand synthesis during telomere replication in colon cancer cells.Nat Commun, 2018. 9(1): p. 2827.

4.Feng X, Hsu S J, Kasbek C, et al., CTC1-mediated C-strand fill-in is an essential step in telomere length maintenance.Nucleic Acids Res, 2017. 45(8): p. 4281-4293.

5.Huang C, Dai X, Chai W, Human Stn1 protects telomere integrity by promoting efficient lagging-strand synthesis at telomeres and mediating C-strand fill-in.Cell Res, 2012. 22(12): p. 1681-1695.

6.Gu P, Min J N, Wang Y, et al., CTC1 deletion results in defective telomere replication, leading to catastrophic telomere loss and stem cell exhaustion.Embo j, 2012. 31(10): p. 2309-2321.

7.Revy P, Kannengiesser C, Bertuch A A, Genetics of human telomere biology disorders.Nat Rev Genet, 2023. 24(2): p. 86-108.

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