前言
软脑膜转移（LM）是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种严重并发症，发生率约为3-5%，预后极差，未经治疗的患者中位生存期（PFS）仅4-6周。随着靶向治疗和影像学技术的进步，NSCLC患者的生存期延长，LM的发病率呈上升趋势。近期发表于
Translational Lung Cancer Research的一篇综述系统回顾了LM的发病机制、诊断方法和治疗策略的最新进展，以期为临床实践提供参考。
LM的发病机制：跨越“三重屏障”
LM的发生涉及肿瘤细胞突破中枢神经系统的多重屏障，主要包括：
血脑屏障（BBB）：由紧密连接的毛细血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足构成，是中枢神经系统的首要防御屏障。当BBB完整性受损时，肿瘤细胞可侵入脑实质，突破神经胶质细胞进入血管周围间隙，进而进入脑脊液（CSF）。
血-脑脊液屏障（BCSFB）：位于脑室脉络丛，由脉络丛上皮细胞紧密连接构成可，阻止细胞及大分子进入CSF。晚期NSCLC患者中，肿瘤细胞可经体循环到达脉络丛，通过系统性炎症或肿瘤细胞分泌的补体C3破坏上皮细胞连接，进入CSF。
脑脊液-脑屏障（CBB）：由脑室上皮、边缘脑膜及层下神经胶质膜组成，因上皮细胞间隙较大，对大分子的阻挡作用弱于BBB。肿瘤细胞可破坏蛛网膜，经脊髓或Batson静脉丛进入CSF。
除屏障突破外，肿瘤细胞还可通过外周神经直接浸润、神经周围间隙迁移、骨髓桥接静脉扩散等途径进入脑膜腔。目前，屏障破坏的精确分子机制仍不明确，补体C3的作用虽被证实，但更多调控因子有待挖掘。
诊断挑战与新兴生物标志物
LM的诊断需结合临床症状、影像学及实验室检查，但传统方法敏感性不足，新型分子标志物为早期诊断提供了新方向。
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传统诊断方法的临床局限
CSF细胞学：作为诊断金标准，首次检测阳性率仅50%，二次检测可提升至75%-85%，但仍有10%患者多次检测呈阴性，难以满足早期诊断需求。
影像学检查：钆增强脑脊髓MRI是目前最有效的影像学工具，敏感性为66%-98%、特异性为77%-97%，但20%-30%患者可出现假阴性；且神经干预后可能出现假阳性，需结合临床综合判断。
临床症状：98%患者存在神经症状，以头痛（82%）、颅神经病变（56%，如耳鸣、复视）、脊髓症状（15%，如运动感觉障碍）为主，但症状缺乏特异性，易与其他神经疾病混淆。
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新型分子标志物
CSF循环肿瘤DNA（ctDNA）：因不受血脑屏障限制，敏感性显著高于血浆ctDNA。两项研究显示，NGS检测CSF ctDNA对NSCLC-LM的敏感性均达100%，且可指导颅内病变的靶向治疗选择。
CSF循环肿瘤细胞（CTC）：以≥1 CTC/mL为诊断阈值时，敏感性为93%、特异性为95%，且CTC计数与预后相关——每增加1个CTC/mL，死亡风险升高1%，CSF CTC≥61/3 mL者死亡风险为低水平者的2.84倍。
胞外囊泡（EV）与蛋白标志物：CSF EV中miR-183-5p、miR-96-5p等microRNA高表达，可作为诊断与病情监测标志物；CSF外泌体中纤连蛋白1（FN1）水平在LM患者中显著升高，不仅可辅助诊断，还可能通过破坏细胞连接促进转移，成为潜在治疗靶点。
血清标志物：血清EV-miR-374a-5p与CSF中水平一致，可通过非侵入性方式辅助诊断，有望替代lumbar puncture（LP）检测。
尽管这些标志物展现出高敏感性，目前仍缺乏大规模前瞻性研究验证其临床适用性。
治疗策略：基于驱动基因的个体化方案优化
LM的治疗需采用多学科协作模式，根据驱动基因状态制定个体化方案，核心策略包括化疗、靶向治疗、免疫治疗及局部治疗的合理组合。
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化疗：鞘内给药突破血脑屏障限制
因BBB穿透性差，多数化疗药物疗效有限。培美曲塞是少数对EGFR突变LM患者有效的药物，可将患者的中位总生存期（OS）从4.0个月延长至13.7个月，但脑脊液渗透率低。鞘内化疗（IC）可通过Ommaya囊脑室给药或腰椎穿刺（LP）直接将药物注入蛛网膜下腔，成为提升CSF药物浓度的关键手段。培美曲塞50mg剂量经Ommaya囊给药的II期研究显示客观缓解率（ORR）达80.3%，中位OS为12个月，III级以上不良反应发生率仅12.9%，主要为骨髓抑制。Ommaya囊与腰穿（LP）均有效，但Ommaya囊可随时引流CSF、监测药物浓度，安全性更优，且培美曲塞经其给药时CSF半衰期更长。
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分子靶向治疗：驱动基因导向的精准策略
EGFR突变患者：TKI是首选治疗。第三代TKI奥希替尼因脑脊液渗透率高（CSF/血浆游离药物比22%），疗效显著优于一、二代药物——80mg剂量治疗LM患者的ORR达51.6%-53%，中位OS为10.5-15个月；160mg高剂量方案可进一步提高ORR至68.9%，中位OS延长至15个月，但需关注皮疹、腹泻等不良反应发生率升高的问题。对于TKI耐药患者，策略包括：①重新使用既往TKI（再挑战）或换用其他代次药物，研究显示再挑战患者临床获益率达60%，中位OS较未再治疗者延长3.4个月；②针对耐药突变选择药物，如L858R/L718Q突变者对阿法替尼敏感，MET扩增者可联合克唑替尼与吉非替尼；③联合治疗，如奥希替尼联合曲美替尼可克服KRAS介导的耐药。
ALK重排患者：第三代ALK抑制剂洛拉替尼的脑脊液/血浆比达0.77，脑膜穿透性显著优于前两代药物，对一、二代耐药患者仍能实现95%的颅内疾病控制率（DCR）。剂量递增、序贯使用不同ALK抑制剂（部分患者经5种抑制剂序贯治疗后OS超7年）也是克服耐药的有效策略。此外，新型ROS1抑制剂瑞波替尼因CSF浓度较高，对ROS1阳性LM患者显示出潜在疗效。
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免疫治疗：驱动基因阴性患者的重要选择
免疫检查点抑制剂（ICI）单药对驱动基因阳性患者疗效不佳，但对驱动基因阴性或PD-L1阳性患者可能获益。一项研究显示，帕博利珠单抗治疗NSCLC-LM的颅内响应率达100%，其中33.3%达完全缓解；纳武利尤单抗治疗可实现4年持续完全缓解。但LM患者常需高剂量激素缓解症状，而激素会降低ICI疗效，这一矛盾成为免疫治疗应用的主要障碍。
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放疗与其他治疗：姑息对症的重要手段
放疗主要用于缓解神经症状，全脑放疗（WBRT）对EGFR/ALK突变患者可能延长OS，但神经毒性风险限制其应用；质子颅脊髓照射（pCSI）在II期研究中显示出更优的疗效与安全性，中位PFS达7.5个月，且毒性更低。手术治疗以姑息为主，如脑室-腹腔分流术可缓解颅内高压，脉络丛窦支架植入可改善头痛与视力症状。
现存挑战与未来方向
LM的诊断仍然面临着敏感性和特异性不足的挑战，新型标志物有望在未来成为辅助甚至替代CSF细胞学的重要手段，但尚需通过大规模研究验证。在治疗方面，靶向治疗耐药机制复杂、ICI应用受激素限制、化疗药物脑脊液浓度不足等问题尚未解决。未来，需强化多学科协作，基于驱动基因状态、分子标志物及患者体能状态制定个体化方案。尽管当前治疗手段有限，随着对LM分子机制理解的深入、新型诊疗技术的突破以及新药研发的推进，未来有望进一步改善LM患者的预后。
参考文献：
Hong J, Hao Y, Yuan J, Dai X, Chen C, Huo Z, Zhu J, Wang Q. Advances in the research of leptomeningeal metastases in non-small cell lung cancer: a narrative review. Transl Lung Cancer Res. 2025 Aug 31;14(8):3216-3232. doi: 10.21037/tlcr-2025-163. Epub 2025 Aug 26. PMID: 40948849; PMCID: PMC12432658.
编辑：Squid
排版：Squid
执行：Aurora
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