急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是发病率和死亡率高且有效治疗手段有限的严重疾病。神经与免疫系统的相互作用在肺部稳态中起着关键作用，但尚不清楚特定脑区是否能够调控肺部炎症。
基于此，2025年10月6日，中南大学湘雅二医院麻醉科戴茹萍教授&李卉教授研究团队在Nature communications杂志发表了“Paraventricular nucleus CRH neurons regulate acute lung injury via sympathetic nerve–neutrophil axis”揭示了室旁核CRH神经元通过交感神经-中性粒细胞轴调节急性肺损伤。
在此，作者通过对雄性小鼠进行解剖示踪、化学遗传学调控和药理学干预，发现了一条从下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元（CRHPVN神经元）到肺部的神经通路。激活这些神经元可保护小鼠免受ALI并提高存活率，减少肺部中性粒细胞的浸润及其效应功能，而抑制CRHPVN神经元则会加重ALI。这种保护作用通过增强交感神经系统活动介导，局部释放的去甲肾上腺素通过β2-肾上腺素能受体（β2-AR）–β-arrestin2信号通路调节中性粒细胞功能，从而抑制NF-κB通路。这些发现揭示了一条调控ALI期间免疫反应的脑-肺神经通路，为ALI和ARDS提供了潜在的治疗靶点。
图一 ALI激活CRHPVN神经元
作者采用经鼻滴注脂多糖（LPS）诱导的小鼠ALI和ARDS模型以研究大脑在调控肺损伤中的作用。经鼻滴注LPS导致小鼠出现显著的剂量依赖性死亡率。给予20 mg/kg剂量的经鼻LPS可引起明显的肺水肿和肺损伤，表现为肺湿重/干重比值和肺损伤评分相较于对照组小鼠显著升高。
通过使用神经活动标志物c-Fos进行全脑图谱分析，发现LPS暴露3小时后，包括PVN在内的六个脑区中c-Fos阳性细胞数量显著增加，表明这些脑区的神经元被迅速激活。双重标记结果显示，近80%的CRH阳性神经元与c-Fos阳性染色共定位，表明CRHPVN神经元被激活。研究发现，肺部或全身严重感染（如通过LPS或脓毒症模型）会显著激活下丘脑室旁核的CRH神经元。通过病毒示踪技术证实，这些CRH神经元与肺部存在直接的神经连接。
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感染后CRH神经元的激活分为两个阶段：早期（约1小时内）依赖迷走神经将信号从肺部快速传入大脑，切断迷走神经可阻断此阶段的激活；后期（6小时后）则主要由血液中升高的炎症因子（如TNF和IL-1β）介导，中和这些因子可显著抑制神经元活动。这表明，大脑通过“神经直连+全身炎症感知”的双重机制分阶段监控并响应危重感染，揭示了神经-免疫相互作用在疾病防御中的精密调控。
图二 CRHPVN神经元调控急性肺损伤和生存率
为了探究CRHPVN神经元是否调控急性肺损伤，研究人员通过化学遗传学技术发现，激活小鼠下丘脑室旁核的CRH神经元可显著增强对急性肺损伤的抵抗力。持续激活该神经元5天能显著提高脓毒症小鼠的存活率并有效减轻肺部炎症、水肿和组织损伤，同时抑制促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF）的释放；反之，抑制这些神经元则会加重肺损伤，导致更高死亡率和更强的炎症反应。这表明，CRHPVN神经元的激活在应对严重感染中发挥关键的神经保护作用，揭示了大脑通过调控免疫反应来维护机体稳态的重要机制。
图三 CRHPVN神经元通过局部交感神经激活调控急性肺损伤
交感神经系统（SNS）和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是介导CRHPVN神经元神经免疫相互作用的两大主要系统。因此，作者首先检测了在激活CRHPVN神经元后与SNS和HPA轴功能相关分子的水平变化。
在基础状态下（注射病毒但未进行LPS攻击的小鼠），CRHPVN神经元的激活显著提高了血浆皮质酮水平。相反，在LPS处理的小鼠中，该干预反而降低了血浆皮质酮水平。值得注意的是，无论是在基础状态还是LPS处理状态下，这种神经元激活均持续增加了肺组织中的去甲肾上腺素（NE）水平，表明交感神经活动增强。此外，CRHPVN神经元的激活并未导致肺组织中副交感神经递质乙酰胆碱的增加，提示CRHPVN神经元可能不调节局部副交感神经活动。为了进一步评估CRHPVN神经元激活对肺部交感神经活动的影响，检测了儿茶酚胺合成的限速酶-酪氨酸羟化酶（TH）的表达水平，发现TH的表达在CRHPVN神经元激活后上调。
综上所述，CRHPVN神经元激活的保护作用可能是通过肺部交感神经系统释放的局部去甲肾上腺素介导的。
为了探究大脑保护肺的“命令”是如何传递的，研究人员发现这条保护通路依赖于肺部的交感神经。他们通过实验证实：当使用药物（6-OHDA）特异性破坏肺部的交感神经后，原本由激活大脑CRH神经元所带来的保护作用如提高存活率、减轻肺水肿和炎症反应完全消失，甚至出现肺损伤加重的情况。
进一步研究发现，肺部交感神经通过释放NE发挥作用，而肺内的中性粒细胞（一种关键的炎症细胞）表面富含β2-AR）。当使用药物（ICI118551）阻断这一受体时，即使大脑的CRH神经元被激活，也无法抑制肺部的白细胞浸润、蛋白渗出和组织损伤，保护效应彻底失效。这表明，大脑通过一条精确的“抗炎专线”调控肺部免疫反应：CRH神经元发出指令经由肺交感神经传递，释放去甲肾上腺素，作用于中性粒细胞上的β2-AR受体，从而“踩下刹车”抑制过度炎症，实现对肺部的保护。
图四 CRHPVN神经元激活缓解ALI机制示意图
总结
研究揭示了一条能够感知并调控肺部炎症的大脑-肺部通路，该通路通过在ALI期间由NE介导的β2-AR信号控制肺中性粒细胞的功能。这条CRHPVN神经元—肺交感神经—中性粒细胞轴作为有希望的治疗靶点，可以通过快速调制用于ALI及其他肺部炎症疾病的治疗。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41467-025-63953-7
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