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铁是生物体维持生命活动必须的微量营养素。哺乳动物铁元素代谢需通过持续的感应进而维持其吸收 及 利用的动态平衡【1】。铁感应失衡可导致缺铁性贫血或铁过载疾病。铁缺乏或过量均会增加心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病的发病风险【2, 3】。

肝脏是铁感知的关键器官。肝细胞 （ Hepatocytes ） 通过分泌铁调素（ Hepcidin ）调节小肠铁 的 吸收、巨噬细胞和其它储铁细胞向血液的铁外排实现全身铁代谢稳态的控制。 肝脏血管通透性较高， 肝细胞 除了能直接感应血液循环中 铁波动 独立 调控 Hepcidin 表达外， 肝窦内皮细胞（ Liver sinusoidal endothelial cells ） 也 能感应 血液循 铁波动并分泌骨形态发生蛋白（ bone morphogenetic proteins, BMPs ） 作用于 临近肝细胞 并激活 Hepcidin 表达 。肝脏这 两种细胞 通过 协同 感应机体铁含量的方式 调节 机体 铁代谢。

其中， 肝窦内皮细胞 产生的 BMP2 和 BMP6 是关键铁 代谢稳态 调节因子，其突变引发肝细胞 Hepcidin 分泌下降，导致全身 严重 铁蓄积【4-7】。然而，肝窦内皮细胞如何感知铁波动的机制尚不清楚。

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期刊封面

铁处理的肝窦内皮细胞 中， mTORC2 关键组分 Rictor 蛋白（ 绿色）与溶酶体 Lamp2 （ 红色）的共定位表明 ： 铁诱导的 Rictor 溶酶体降解是一种关键的铁感知机制

近日， 中国农业大学营养与健康系安鹏、罗永挺、罗俊杰及河北医科大学基础医学院王培娜共同通讯在Blood杂志上发表了题为“EndothelialmTORC2-Foxo1 axis serves as an iron-responsive sensor governing systemic iron homeostasis的 封面文章【8】 。该研究发现肝窦内皮细胞mTORC2能感应铁波动并活化Foxo1入核调控Bmp2和Bmp6的转录表达从而调节全身铁稳态。该团队 于 2024 年 9 月报导了 Foxo1 在肝细胞中能响应胞外铁波动并调节 Hepcidin 表达的机制 （见 BioArtMED 公众号文章“ ” ） 。此次肝窦内皮 Foxo1 响应铁波动调控 Bmp2 和 Bmp6 转录 表达的 发现， 证明 Foxo1 是实现肝细胞和肝窦内皮细胞协同调控铁代谢稳态的关键分子 。

Foxo1 是平衡内皮细胞增殖和静息状态的重要转录因子【8】。当内皮细胞增殖时， Foxo1 的活性受到血管内皮生长因子（ VEGF ）和 mTORC2 的抑制。反之， Foxo1 的激活对细胞代谢活动具有抑制作用，这种作用被认为能够减轻血管内高氧环境下线粒体代谢所产生的氧化应激。在铁的作用下， mTORC2 特异性成分 Rictor 被溶酶体降解，增强了 Foxo1 的入核活性。 Foxo1 可直接结合 Bmp2 和 Bmp6 基因启动子区域中的 Foxo 结合位点，上调 Bmp2 和 Bmp6 的转录表达，从而刺激邻近肝细胞中铁调节激素 Hepcidin 的合成。

内皮特异性 Foxo1 基因敲除小鼠展现出了肝脏 Bmp2 ， Bmp6 ， Hepcidin 表达下降及全身铁超载表型；而内皮特异性 Rictor 基因敲除小鼠则展现出了肝脏 Bmp2 ， Bmp6 ， Hepcidin 表达上调及铁缺乏表型。遗传性血色病小鼠（ Hfe -/- 小鼠）内皮特异性过表达 Foxo1 能上调其肝脏 Bmp2 ， Bmp6 和 Hepcidin 表达，显著减轻遗传性血色病的铁蓄积表型，提示内皮细胞 Foxo1 是 干预 铁代谢紊乱疾病的潜在靶点。

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肝窦内皮细胞铁感应模式图

Blood杂志邀请 加拿大 McGill Universit y 大学 Kostas Pantopoulos 教授发表了 评论文章 ，认为：“ mTORC2-Foxo1 轴作为肝窦内皮细胞铁感应器的发现为理解机体铁代谢稳态调控 提供了重要新见解 ”【8】。

中国农业大学营养与健康系的赵文婷博士和河北师范大学刘 正汛 为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000649712501554X

制版人：十一

参考文献

1. Galy B, Conrad M, Muckenthaler M. Mechanisms controlling cellular and systemic iron homeostasis.Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2023;25(2):133-155.

2. Sawicki KT, Jesus AD, Ardehali H. Iron Metabolism in Cardiovascular Disease: Physiology, Mechanisms, and Therapeutic Targets.Circulation Research. 2023;132(3), 379–396.

3. Harrison AV, Lorenzo FR, McClain DA. Iron and the Pathophysiology of Diabetes. AnnualReviews of Physiology.2022;85(1):339-362.

4. Daher R, Kannengiesser C, Houamel D, et al. Heterozygous mutations in BMP6 pro-peptide lead to inappropriate hepcidin synthesis and moderate iron overload in humans.Gastroenterology.2016;150(3):672-683.

5. Piubelli C, Castagna A, Marchi G, et al. Identification of new BMP6 pro‐peptide mutations in patients with iron overload.American Journal of Hematology.2017;92(6):562-568.

6. Koch P-S, Olsavszky V, Ulbrich F, et al. Angiocrine Bmp2 signaling in murine liver controls normal iron homeostasis.Blood.2017;129(4):415-419.

7. Canali S, Zumbrennen -Bullough KB, Core AB, et al. Endothelial cells produce bone morphogenetic protein 6 required for iron homeostasis in mice.Blood.2017;129(4):405-414.

8. Wilhelm K, Happel K, Eelen G, et al. FOXO1 couples metabolic activity and growth state in the vascular endothelium.Nature.2016;529(7585):216-220.

9. Kostas Pantopoulos ; Foxo1 unlocks the liver endothelial code to iron sensing.Blood2025; 146 (14): 1639–1641.

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