Cell Rep丨焦仁杰/魏传贤研究组揭示Hippo通路感知α-酮戊二酸并调控器官尺寸的机制|α-酮戊二酸|焦仁杰|细胞|脯氨酸|蛋白|通路|魏传贤

多细胞生物如何控制器官尺寸大小是生物学中最基础的问题之一。 Hippo 信号通路通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞自我更新能力在器官尺寸调控中发挥核心作用，其活性与代谢密切相关。 α- 酮戊二酸（ α-Ketoglutarate , α-KG ）同时参与三羧酸循环和谷氨酸代谢，是连接碳 - 氮代谢的关键代谢物，其水平是机体代谢状态的重要指标。目前尚不清楚 Hippo 通路能否通过感知 α- 酮戊二酸水平以精确调控器官尺寸。

近日， Cell Reports 在线发表广州医科大学霍夫曼免疫研究所焦仁杰 / 魏传贤团队题为

α-Ketoglutarate couples cellular metabolism to developmental growth via hydroxylation-dependent degradation of Yorkie

的研究论文。该研究发现 α- 酮戊二酸通过羟化酶 PH4αEFB 增强 Hippo 通路核心组分 Yki 的脯氨酸羟基化修饰促进其泛素化和降解。该机制进化上保守，且参与调控器官尺寸。

为鉴定 Hippo 通路的新代谢调控因子，该研究对 723 个代谢相关基因进行遗传筛选，发现 dOgdh 负向调控 Hippo 通路。 dOgdh 是三羧酸循环中的一个关键酶，负责将底物 α- KG 转化为琥珀酰辅酶 A 。在线虫、果蝇和小鼠中，敲低 ogdh-1 / dOgdh / OGDH 均导致 α-KG 水平上升。因此，研究人员探究了 α-KG 是否调控 Hippo 通路，发现 Hippo 通路靶基因表达量及 Yki 蛋白量与 α-KG 水平呈负相关。机制研究表明 α-KG 促进 Yki 的蛋白酶体途径降解，该作用不依赖于 Wts 介导的磷酸化和 mTOR 信号通路，而是通过促进 Yki 的脯氨酸羟基化和泛素化实现。该研究进一步鉴定了介导 Yki 脯氨酸羟基化的酶 PH4αEFB 以及 α-KG 调控 Yki 中关键的脯氨酸羟基化位点，并证明了该调控机制的保守性。功能研究发现， Yki 关键羟基化位点的突变导致其蛋白累积，并引起 Hippo 通路靶基因的过度激活以及器官尺寸的增大。综上所述，该研究阐明了 Hippo 通路感知 α-KG 水平的机制及其生理功能，为深入理解 Hippo 通路与代谢之间的互作提供了重要补充。同时，鉴于 α-KG 及其衍生物的口服安全性，该研究可能为相关疾病提供新的治疗方案。