Nature系列综述：浙江大学黄河/胡永仙团队系统总结免疫细胞疗法的“复仇者联盟”——CAR-X|免疫性疾病|免疫生物学|抗原|浙江大学|肿瘤细胞|胡永仙

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法，已彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗，并且还在不断改变自身免疫疾病等其他多种疾病的治疗方式。然而，当前的 CAR-T 细胞疗法存在一些局限性，这些局限性阻碍了其在更广泛的应用中的治疗效果，其中部分原因可能归结于 T 细胞的固有特性。例如，在面对占据癌症绝大多数的实体瘤时，CAR-T 细胞疗法往往遭遇滑铁卢。

为了打破这些瓶颈，科学家们脑洞大开：既然常规 T 细胞有局限，为什么不换上 T 细胞之外的其他免疫细胞试一试？

近日，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授、胡永仙教授作为共同通讯作者，李侠、林海坤、梁捷翰、金鑫作为共同第一作者，在 Nature 系列综述期刊Nature Reviews Engineering上发表了题为：CAR-X cell engineering 的综述论文。

在这篇综述论文，作者们讨论了用于治疗应用的替代性 CAR 工程免疫细胞——CAR-X 细胞，重点阐述了独特的免疫属性、细胞特异性制造策略以及 CAR 设计如何应对传统 CAR-T 细胞疗法所面临的挑战。

该综述论文的要点：

传统 CAR-T 细胞存在的局限性，包括耗竭、抗原异质性以及对实体瘤浸润能力差，推动了替代性 CAR 工程免疫细胞（CAR-X 细胞）平台的发展。
CAR-X 细胞平台利用特定谱系的免疫生物学特性，例如先天细胞毒性、组织趋向性、免疫调节或降低的同种异体反应性，来克服传统 T 细胞固有的功能限制。
CAR-X 细胞疗法的疗效需要针对不同谱系的 CAR 设计和制造策略，包括细胞来源、扩增方案以及基因编辑的兼容性，这些因素共同决定了其可扩展性和转化的稳健性。
CAR-NK 细胞、CAR-M 细胞、CAR-Treg 细胞和 CAR-NKT 细胞疗法的早期临床评估表明其可行性和独特的治疗益处，包括降低炎症毒性、减少同种异体反应风险或实现靶向免疫抑制
CAR-X 细胞疗法的治疗效果取决于细胞的持久性、可扩展的生产制造以及安全性控制，同时还需要更深入的机制理解，以实现针对不同谱系的下一代 CAR 工程设计。

CAR-NK细胞 —— “现货型”安全先锋

NK 细胞（自然杀伤细胞）是我们体内自带的第一道防线，天生就有“火眼金睛”，能迅速识别并剿灭异常细胞。

核心优势：安全、低毒、现货化 NK 细胞的杀伤不依赖于特定的抗原识别机制（MHC 非依赖），这意味着它们引发严重排异反应和细胞因子风暴（CRS）的风险极低。因为它们不用像 T 细胞那样在体外经历漫长的改造和扩增，非常适合打造“现货型”（off-the-shelf）的通用抗癌细胞疗法。

面临挑战：寿命太短，NK 细胞最大的软肋是在体内的存活时间较短（约 1-2 周），且难以像 T 细胞那样大量扩增，导致持续的抗肿瘤火力不足。

CAR-M细胞—— 实体瘤的“破城锤”

如果说 T 细胞是精准的特种部队，那巨噬细胞就是体型庞大、威力十足的重装步兵。它们是实体瘤微环境中最常见的免疫细胞。

核心优势：超强渗透与吞噬能力巨噬细胞天生具备极强的组织浸润能力，能够轻松穿越致密的细胞外基质，直达实体瘤内部。它们不仅能通过吞噬作用“生吞”肿瘤细胞，还能分泌酶类降解肿瘤的物理屏障，甚至呼朋唤友，招募其他免疫细胞前来助阵。

面临挑战：容易“黑化”这也是巨噬细胞最让人头疼的地方。在肿瘤微环境中，原本抗癌的巨噬细胞极易被“策反”，转变成促进肿瘤生长的 M2 型巨噬细胞。如何让它们坚守抗癌阵营，是当前 CAR-M 细胞改造的重点。

CAR-Treg细胞 —— 自带“熄火”技能的和平卫士

调节性 T 细胞（Treg）是免疫系统的“刹车”，专门负责平息过度的免疫反应。

核心优势：精准抑制免疫，治疗自身免疫病传统观点认为抗癌要激活免疫，但有时候免疫反应过激同样致命（比如严重的炎症或自身免疫疾病）。科学家反其道而行之，利用CAR-Treg 细胞来精准靶向并抑制特定部位的免疫反应。这不仅有望治疗癌症，更在治疗类风湿性关节炎、克罗恩病等自身免疫疾病及抗移植排异方面展现出巨大潜力。

面临挑战：刹车踩太死，如果 CAR-Treg 细胞在体内失控，可能会导致患者整体免疫力低下，增加感染和患癌风险。此外，它们在体外的扩增难度也比较大。

非常规T细胞 —— 隐藏的“奇门遁甲”

除了上述熟面孔，还有一些小众但极其强悍的免疫细胞被纳入 CAR-X 细胞版图，包括γδ T 细胞、恒定自然杀伤 T 细胞（iNKT 细胞）和黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT 细胞）。

核心优势：无视免疫逃逸，深入虎穴常规T细胞识别抗原就像对暗号，一旦肿瘤细胞耍诈（下调抗原表达），T 细胞就会扑空。而这些非常规 T 细胞识别病原体的方式非常独特（MHC 非依赖），让肿瘤细胞的伪装彻底失效。特别是 iNKT 细胞，它们不仅杀伤力强，还能敏锐地嗅到肿瘤释放的化学信号，像导航导弹一样精准渗透到实体瘤深处。

面临挑战：兵力不足，这类细胞在人体内极其罕见（仅占 T 细胞中的极小比例），想要在体外把它们“训练”成庞大的抗癌大军，技术上极具挑战。