编译丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铁死亡（ferroptosis）是一种以铁依赖的脂质过氧化为特征的受调控细胞死亡形式，因其在肿瘤治疗中的潜力而备受关注。尽管铁死亡的生物学机制已得到广泛研究，但其抗肿瘤效果仍受到显著限制。复杂的生物环境给铁死亡诱导剂向肿瘤组织的精准递送带来了挑战。然而，纳米技术的最新进展为肿瘤铁死亡的革新提供了新的视角。
2025 年 10 月 3 日，深圳大学黄鹏、林静等在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：Nanotechnology for tumor ferroptosis 的综述论文。
该综述系统总结了铁死亡生物学机制与铁死亡纳米材料设计之间的关系，特别强调了纳米药物递送系统（NDDS）如何调控多种分子途径、破坏细胞器功能以及提高肿瘤特异性递送。该综述将为设计先进的 NDDS 以递送铁死亡诱导剂提供了宝贵见解，并有助于促进下一代肿瘤铁死亡创新策略的发展。
癌症是全球主要的健康挑战，是导致死亡的主要原因之一。尽管化疗和放疗等传统疗法已被广泛用于癌症治疗，但这些基于细胞凋亡的治疗策略存在固有的缺陷。例如癌细胞常常会对化疗药物产生耐药性。此外，肿瘤微环境（TME）内的缺氧环境会抑制放疗效果，从而减轻电离辐射对癌细胞 DNA 造成的损伤。因此，迫切需要开发通过其他机制诱导细胞死亡的强效抗肿瘤疗法，以克服上述缺陷。
自 2012 年首次被报道以来，铁死亡这种独特的细胞死亡途径在肿瘤治疗领域引起了广泛关注。简而言之，铁死亡的关键机制在于调节细胞内氧化与抗氧化系统的动态平衡。由于铁死亡具有独特的细胞死亡途径，它为克服传统癌症疗法目前面临的临床瓶颈提供了很有前景的机会。铁死亡的治疗效果已在多种癌症类型中得到广泛验证，包括胰腺导管腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及三阴性乳腺癌。重要的是，一些表现出高间充质表型的癌细胞对多种癌症治疗方法的抗性显著增强，但却特别容易受到铁死亡的影响。综合来看，这些发现突显了铁死亡在肿瘤治疗中的潜力。
尽管基础生物学研究发展迅速，但几种铁死亡诱导剂在临床前模型中有效，但在临床试验中却未能提高患者生存率。因此，该领域另一个关键主题是如何提高铁死亡诱导剂向肿瘤组织的递送效率。与此同时，如何协调不同铁死亡诱导剂的治疗窗口以实现协同铁死亡，仍需进行大量探索。
随着纳米技术的迅速发展，多功能纳米材料的一个显著优势在于其能够作为纳米载体实现多种治疗剂的协同递送，从而产生协同治疗效果，克服癌细胞相关的铁死亡抗性，并更有效地靶向多种分子途径。此外，独特的尺寸特性赋予纳米载体固有的生物学功能，例如增强的渗透和滞留（EPR）效应，这有助于其在肿瘤组织中的被动积累。
通过合理设计和表面修饰，包括活性配体偶联和仿生涂层，纳米载体能够实现肿瘤主动靶向，避免快速肾清除，并在血液中逃避免疫清除，最终优化铁死亡诱导剂在体内的行为。此外，纳米载体可以被设计成对肿瘤特异性刺激（例如 pH 值和氧化还原环境）作出响应，从而实现对铁死亡诱导剂的时空受控释放，这能最大程度地减少过早释放，并降低脱靶损伤。通过增强肿瘤特异性递送并保护药物免受降解，纳米药物递送系统（NDDS）为克服传统铁死亡诱导剂的局限性提供了显著有效的策略，从而实现更有效且更安全的癌症治疗。
在这篇综述中，作者们建立了铁死亡生物学与纳米材料科学之间的关联。首先，在分子层面阐明了铁死亡的机制，并重点关注纳米材料如何作为出色的递送载体，通过多种分子途径协同诱导铁死亡。接下来，探讨了功能失调的细胞器在铁死亡中的作用，并总结功能性纳米平台如何调控不同的细胞器以增强细胞铁死亡。考虑到体内存在的生物学屏障，作者们进一步强调功能性纳米载体如何提高铁死亡诱导剂的递送效率，从而提高生物利用度、实现肿瘤特异性靶向、促进肿瘤深层渗透并降低全身毒性。最后，总结了铁死亡在临床应用中的当前局限性以及基于纳米技术的肿瘤铁死亡未来的发展方向。
利用生物学机制设计用于协同铁死亡癌症治疗的纳米诱导剂
通过提高细胞内铁离子水平诱导铁死亡
调控电子转移以诱导铁死亡
反应条件的调整
与其他治疗策略的相互作用
靶向线粒体代谢并促进铁死亡
靶向溶酶体诱导铁死亡的策略
诱导铁死亡的膜成分靶向策略
铁死亡诱导的给药途径依赖性递送策略
响应性释放诱导铁死亡
铁死亡的生物学机制的发现推动了癌症治疗的进步。然而，在临床试验中，这种疗法并未显示出显著的益处。纳米药物递送系统（NDDS）作为功能性药物载体，能够通过靶向细胞内多个分子通路、调节细胞器功能以及提高肿瘤特异性递送来诱导增强型铁死亡。基于纳米药物递送系统的铁死亡诱导剂已被证明能有效改善铁死亡癌症疗法，预计未来将会有更多努力致力于解决相关挑战，这最终将改善临床结果并提高患者的生活质量。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00213-2
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