卢杞出身世家大族，是范阳卢氏一脉，祖父卢怀慎本是玄宗朝宰相，其父卢奕承公正廉明，忠心耿耿，安史之乱的时候，东都洛阳所有官员四处逃命，唯独卢奕却坚持留守府台，最终为叛军所害。卢氏一门多为忠烈之士，可不知道是家族基因突变还是风水坏了，出来卢杞这个大唐奸相和丑相。
卢氏一门虽然出过宰相，但由于父亲卢奕的英年早逝，使得卢家的生活十分贫困，这就造成了卢杞贪财无度的性格，照理说这样的家族理应诗书传家，考科举入仕途，可卢杞却不愿意吃这个苦，天天到处走马章台，招摇于闹市之间。因卢杞出身于范阳卢氏，这才得以门荫入仕，出任清道率府兵曹，后又入京逐步升迁为殿中侍御史、膳部员外郎。卢杞因为生得面目丑陋，招来了许多同僚的私下讥讽，卢杞却把这些记在心里，待日后发达后加以报复。卢杞为求升迁，勾结内宦，媚权谄贵，左右逢源，以借此谋求仕进。很快，机会便来了。
大历十四年，唐代宗李豫驾崩，九叶天子李适即位，德宗登基之前历经安史之乱，藩镇割据、宦官干政，所以在即位之初，以太宗皇帝为榜样，意图恢复贞观盛世，严禁宦官干政，打击藩镇势力，很想有一番作为，可他处事过于操切，外加能力确实有所欠缺，致使从他登基之后，大唐正式走向衰亡，而其中最重要一点就是重用卢杞为相，可见缺乏识人之明。
德宗起初任用老臣崔祐甫为相。而后是杨炎为相。后来德宗对于杨炎擅权不满，就想提拔新人为相。对杨炎加以制衡，恰在此时，时任虢州刺史的卢杞上奏，称虢州当地有三千多头官猪，因为这些猪数量较多，严重影响了当地百姓的生活。不如将这些猪分给贫苦的百姓，以示天子仁德。德宗接到卢杞的回奏，对他很赞许：“世间难道真的有如此忠于职守的干臣吗？”高兴之余，连连称赞卢杞有宰相之才，诏令卢杞入京任御史中丞，而这一步棋是卢杞故意的。
卢杞回京就任后，马上又开始到处疏通关系，联络同僚，头一个拜会的就是郭子仪。这位曾经为大唐中兴立下过赫赫战功的老将在听到卢杞来访后，屏去侍妾，亲自到门外迎接，在与卢杞交谈时也是面带赔笑。等卢杞走后，侍从们发现郭子仪面带惊恐之色，众人不解，郭子仪道：“卢杞相貌丑陋而又心底阴险，左右的人见到他必定会耻笑，如果这样，待他来日掌权之时，我们家族必定会为其所害。”郭子仪对卢杞的为人看得很透彻。
此时唐德宗对宰相杨炎的信任大减，为了对其加以制衡，德宗提任卢杞为为门下侍郎、同中书门下平章事，改任杨炎为中书侍郎，由二人同时为相。杨炎很看不起卢杞，所以经常托病不与其共事。卢杞见杨炎对自己如此怠慢，便怀恨在心，此时正赶上山南东道节度使梁崇义起兵反叛，德宗命淮西节度使李希烈率军平叛，杨炎劝谏德宗说李希烈为人没有信义，如果此次他打败了梁崇义，那以后必会尾大不掉。可是德宗却没有听从杨炎的谏言，执意要李希烈率军前往。但情况正如杨炎所料，李希烈之所以肯出兵平叛，其实是为了扩充实力，占据梁崇义的地盘，所以在半途中突然暂停进军。
德宗得知消息之后知道上当了，而卢杞则抓住时机向德宗进谗，说一定是杨炎对李希烈不满，暗中作梗，才导致李希烈停止进兵。德宗不辨真伪心中对杨炎大为恼火，但眼下正值战事，德宗只好派使者持节到军前，封李希烈为南平郡王兼汉南北兵马招讨处置使，李希烈才同意继续进兵平叛。
杨炎当政之时，曾提出在关中一带实行屯田以充军需，而时任京兆尹的严郢却对此提出异议，引得杨炎对他很是不满，就暗中指使御史张著等人上书诬告严郢，导致严郢被罢官。卢杞抓住杨炎与严郢的矛盾，就故意推荐严郢出任御史大夫，而杨炎则举荐崔昭和赵惠伯。德宗此时对杨炎已是非常反感借机罢了他的中书侍郎、同中书门下平章事，改任为左仆射。
杨炎失去了执政的权柄，他心里很清楚，这是卢杞在一旁作祟，卢杞也知道杨炎对自己怀恨在心，于是便指使严郢访查杨炎的罪行，最终查出杨炎曾让时任河南尹的赵惠伯为他出卖洛阳的私宅，卢杞更是指使有司官员判定杨炎监守自盗，应处以刑罚。
其实德宗此时对杨炎的忍耐也到了极限，所以在听完卢杞的话后，在建中二年将杨炎罢相，贬为崖州司马。而就在杨炎行至离崖州仅百里之距的一处荒野，随行的宦官秉承皇帝的旨意，将杨炎勒死。消息传到京城，卢杞长出了一口气，昔日的对手就此退场，自己终于可以独掌朝政了。
但卢杞害人可以，但以他的才干肯定无法驾驭当时岌岌可危的朝局，而此时同党严郢却在御史大夫任上颇有卓绩，卢杞知道杨炎之死是自己指使严郢一同制造的冤狱，如果其日后受到德宗的拔擢，再把构陷杨炎的责任都推到自己头上，那岂不是大祸临头！想到这里，卢杞内心顿起杀机，他决心要除掉严郢以绝后患。恰最终在卢杞的暗中操控下，郑詹被杀，严郢被贬为马州刺史，后死于当地。
卢杞终于如愿以偿地除掉了他的政治敌手，但他的小人行径也逐渐为同僚尽知，许多人耻于与其为伍，但德宗被卢杞的巧言令色所蒙蔽，反在其构陷之下，将韦伦、刘暹、萧复等一干正直的大臣贬黜，对卢杞却倍加重用，言听计从。卢杞任宰相以后，嫉妒贤能，对有才华的人、不顺从自己的人，必定要置于死地，以便独自掌握大权。
建中三年四月，度支使 杜佑上书德宗，声言朝廷每月的军费开支需要100多万贯钱，而国库的存粮和钱款只够支付数月，只有再额外凑够500万贯，才能勉强应付半年。德宗看到杜佑的奏疏便向卢杞询问情况，卢杞认为杜佑是在拆他的台，故意在德宗面前揭露他当政的过失，于是转而向德宗诬陷杜佑才不堪任，并推荐其同党赵赞取代杜佑。德宗轻信了卢杞的谗言，把杜佑贬出朝廷。可是国库空虚、难以为继却是当下的实情，怎样才能缓解朝廷财政的压力呢？卢杞可没有杨炎的本事，他能想到的就是去搜刮民财。导致民怨沸腾，长安百姓没有不恨卢杞的。屋漏又逢连夜雨，淮西节度使李希烈勾结卢龙节度使朱滔、魏博节度使田悦等人一起叛乱。战火瞬间燃遍中原各处，唐德宗只得召集各地兵马平叛。
建中四年十月，泾原节度使姚令言奉诏率本部五千兵马冒雨赶到长安。本来因为国库空虚，这些戍边士兵经常挨饿受冻，饷银也少得可怜，而这次正赶上朝廷召集他们平叛，将士们都想着会获得一些朝廷的犒赏，所以很多人都带了家眷，想要多得到些赏赐。可朝廷送来的犒赏只是一些粗茶淡饭。泾原将士愤怒不已，由此发生哗变，乱兵直奔皇宫而来。
唐德宗听到泾原军兵变，慌忙派普王李谊和翰林学士姜公辅带着几十车绢帛前去劳军。可是愤怒的士兵已顾不得这些，他们斩断皇城门，直奔大明宫丹凤门外列阵，高呼要面见皇帝。不可思议的是，由于之前叛军声言要替百姓请罢苛捐杂税，长安市民反而对这些哗变的军队产生了好感，在叛军进逼皇宫之时，“小民聚观者以万计”。
唐德宗听到叛军已逼近皇宫的消息，惊得手足无措，慌忙带着卢杞、关播等一众亲随近臣出逃奉天。后来尚书右仆射崔宁也从长安脱身，上书弹劾卢杞，卢杞得知情况后，唆使其党羽京兆尹王翃在德宗面前诬告崔宁心向叛军，还伪造了崔宁给叛军的书信，德宗信以为实，盛怒之下，竟下令杀了崔宁。
这场叛乱最终被李晟、浑瑊等大将合力平定，在平乱过程中，朔方节度使李怀光多次声言卢杞、赵赞等人都是奸臣，上书数落卢杞的罪行。当时战事紧急，李怀光作为平叛的主将，身有大功，德宗不得不顾及他的意见，再者卢杞的倒行逆施注定了他的下场必是遭万人唾弃，多行不义必自毙。卢杞的种种恶行，终于招来报应。李怀光反叛一事，卢杞难辞其咎，被皇帝贬为新州司马。
卢杞的被贬可谓大快人心，但德宗却始终对他念念不忘，回朝之后就要召回卢杞，但遭到大多数朝臣的反对，唐德宗不得不作罢，诏令卢杞改任澧州别驾，最终“杞寻卒于澧州”。而卢杞最后的希望也由此断绝，不久便抑郁成疾，郁郁而终。
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