在世界范围内，脑卒中是第2大死亡原因和第3大残疾原因；中国脑卒中终生发病风险位列全球第一。缺血性脑卒中（Ischemic stroke）占脑卒中病人总数的60%-80%。神经元的损伤和缺失是影响脑缺血神经功能障碍的关键，因此探索缺血性脑卒中的治疗靶点，研发新型神经元损伤保护药物对于改善患者预后、突破治疗瓶颈具有非常重要的意义。
近日，复旦大学昌军研究员团队在国际期刊Advanced Science上发表了一项题为Procyanidin B3 and Its Derivatives Alleviate Neuronal Injury by Targeting G3BP1 for Ischemic Stroke Therapy的研究成果，揭示了天然化合物原花青素B3（PB3）可通过靶向G3BP1抑制应激颗粒降解阻断缺血缺氧引发的神经细胞损伤链，成为一种治疗缺血性脑卒中的潜在策略。
研究团队前期研究发现PB3在HT22细胞氧糖剥夺/复氧（OGD/R）模型和小鼠短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）模型中均具有神经保护作用，因此以PB3设计化学探针来研究缺血性脑卒中的治疗靶点。研究团队运用了先进的化学蛋白质组学技术，富集与PB3结合蛋白，经过层层筛选，发现G3BP1是PB3的特异性结合的重要蛋白。随后的一系列生物物理学实验证实了PB3和G3BP1的相互作用。当使用RNA干扰技术降低G3BP1表达后，PB3的神经保护作用被抑制，表明PB3通过G3BP1发挥作用。
G3BP1是应激颗粒蛋白-蛋白相互作用网络的核心；应激颗粒是真核细胞在应激反应中形成的一种动态无膜细胞器，能支持细胞在缺氧、缺糖等应激状态下维持稳态。在脑缺血发生时，应激颗粒迅速聚集；再灌注后，则发生降解。目前，多项研究已经证实应激颗粒在缺血中的抗凋亡作用，因此靶向G3BP1可能通过调节应激颗粒动力学缓解缺血诱导的神经元凋亡。本研究揭示了PB3在调控应激颗粒中的关键作用：它通过抑制其降解，维持应激颗粒的保护功能，降低神经元的凋亡水平。
为进一步提高PB3的成药性，研究团队对PB3进行了进一步的结构修饰，通过引入不同基团来增加分子的脂溶性。经过筛选，优选化合物6c在体外和体内模型中均表现出更强的抗缺血性脑卒中活性以及更高的血脑屏障透过率，并且能够有效促进缺血性脑卒中后的长期神经功能恢复。
该研究是基于表型的药物发现（phenotypic drug discovery），不仅明确了G3BP1是治疗缺血性脑卒中的潜在靶点， 还阐明了PB3通过稳定G3BP1来抑制应激颗粒降解，进而发挥神经保护作用的分子机制，为缺血性脑卒中靶向治疗药物的设计与开发提供了新的思路。团队现已完成PB3类似物百克级制备工艺研究（Org. Process Res. Dev. 2024, 2958），和候选药物的成药性评价，正积极推进治疗脑卒中化药一类新药的临床前研究。
复旦大学人类表型组研究院昌军研究员和刘新华研究员为该研究共同通讯作者，博士生张贺延昊、张雨雨、陈一波和钟文为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202509781
制版人：十一
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