我国学者发现肺癌免疫治疗不良响应及预后的预测标志物——中性粒细胞胞外诱捕网（NET）|中性粒细胞|免疫性疾病|免疫治疗|肺癌|肿瘤|预后

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肺癌是一种极为常见的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的主要原因。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的 85%，其预后通常不佳。

免疫治疗领域的最新进展，尤其是 PD-1/PD-L1 单克隆抗体的应用，为 NSCLC 患者带来了新希望。临床上，关键免疫检查点 PD-L1 表达情况常被评估以选择合适的免疫治疗药物，阻断 PD-1/PD-L1 通路能够使耗竭的 CD8+ T 细胞重新活跃并恢复其肿瘤杀伤功能。

然而，PD-L1 并非理想的预测性生物标志物，因为一些 PD-L1 低表达的患者仍能从免疫治疗中获益。尽管免疫治疗在晚期 NSCLC 患者中取得了令人鼓舞的 5 年生存率，但仍有部分患者出现复发或远端转移。因此，寻找更有效的免疫治疗预测性生物标志物，对于 NSCLC 患者而言至关重要。

近日，山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤防治研究院、山东省肿瘤医院）陈大卫团队在Therapeutic Advances in Medical Oncology期刊发表了题为：Neutrophil extracellular traps predict poor response and prognosis in non-small cell lung cancer immunotherapy（中性粒细胞胞外诱捕网可预测非小细胞肺癌免疫治疗的不良响应及预后）的研究论文。

中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Trap，简称为NET），是由中性粒细胞在感染和炎症反应时释放的网状结构，由 DNA、组蛋白和抗菌蛋白组成。

近期的研究表明，中性粒细胞胞外诱捕网（NET）不仅在对抗感染方面发挥着重要作用，还在多种癌症的发展和进展中扮演着重要角色。NET 能够促进肿瘤细胞的侵袭和转移，并刺激肿瘤血管生成，这有可能影响肿瘤的发展进程以及患者的预后。NET 还能够与 CD8+ T 细胞以及癌症相关成纤维细胞（CAF）相互作用，从而促进癌症的生长和转移。此外，NET 还在癌细胞周围形成物理屏障，保护癌细胞免受 CD8+ T 细胞的攻击，并削弱免疫疗法的效果。

上述发现表明，中性粒细胞胞外诱捕网（NET）可能会影响肿瘤免疫，但其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床意义尚不明确。

然而，中性粒细胞胞外诱捕网（NET）与 CD8+ T 细胞的接近性尚未得到进一步验证，而且也未确认 NET 与癌症相关成纤维细胞（CAF）的相互作用是否会影响免疫疗法的效果。

在这项研究中，研究团队评估了中性粒细胞胞外诱捕网（NET）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受化疗免疫治疗中的预测和预后价值。研究团队对 46 名接受一线 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗的 IV 期非小细胞肺癌患者的预处理福尔马林固定石蜡包埋活检样本进行了多重免疫荧光分析，以量化 NET、CD8+ T 细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF），并进行了生存分析和相关性分析。

结果显示，高密度的中性粒细胞胞外诱捕网（NET）与较短的无进展生存期（8 个月 vs 20 个月）和较短的总生存期（14.7 个月 vs 29.8 个月）相关。NET 水平与 CD8+ T 细胞密度呈负相关，且与癌症相关成纤维细胞（CAF）呈正相关。当 NET 周围 30 微米内存在高密度的 CAF 和 CD8+ T 细胞时，观察到生存率更低。多变量 Cox 分析证实，高密度的 NET 是一个独立的预后因素。

总的来说，这项研究表明，中性粒细胞胞外诱捕网（NET）可预测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫治疗反应不佳及预后不良，并且其与 CD8+ T 细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF）相互作用，可能介导免疫治疗耐药性。因此，NET 有望成为 NSCLC 免疫治疗效果提升的生物标志物和潜在治疗靶点。