有机合成中，羧酸制备酮是一类非常重要的反应，传统方法需要预先活化羧酸，如使用酰氯或与有机锂或格氏试剂反应，但这些方法存在官能团兼容性差和试剂敏感性高的问题。（SMC）作为现代C─C键形成的重要方法，在药物和材料合成中广泛应用。酰基SMC以羧酸或其衍生物作为亲电试剂，可保留羰基生成酮，但直接使用羧酸因反应性低而受限。
近期， Hui You等人 开发了一种钯催化的酰基Suzuki-Miyaura偶联反应，使用六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲（HATU）作为原位活化剂，实现羧酸与有机硼酸之间的偶联。以Pd₂(dba)₃/PCy₃为催化剂，K₂CO₃为碱，该反应适用于多种脂肪族和芳香族羧酸。控制实验和密度泛函理论计算表明，吡啶氮在催化循环中起关键作用。【
Eur. J. Org. Chem.2025, 00, e202500799；https://doi.org/10.1002/ejoc.202500799 】
反应条件优化
以苯甲酸（1a）和苯硼酸（2a）为模型反应，系统筛选了催化剂、配体、活化剂、碱和溶剂。初始使用HBTU作为活化剂时，二苯甲酮（3a）收率仅为27%。其他活化剂（如DCC、EDC·HCl）效果不佳，而HATU与Pd₂(dba)₃/PCy₃组合将收率提升至69%。进一步优化发现，使用3.0当量PhB(OH)₂时，收率达82%。
最佳条件为：Pd₂(dba)₃（5 mol%）、PCy₃（10 mol%）、HATU（1.5当量）、K₂CO₃（2.0当量）、PhB(OH)₂（3.0当量），在二氧六环中80°C反应12小时。
水或硼酸三氟钾（PhBF₃K）会显著抑制反应。
底物范围
羧酸范围：反应兼容多种芳香族、脂肪族和烯基羧酸。
芳香族羧酸：对位烷基取代（如甲基、乙基、异丙基）的苯甲酸（1b-1d）收率为48%-73%；给电子基团（如甲氧基、乙氧基、苯氧基）显著提高收率，4-苯氧基苯甲酸（1g）收率达95%；邻位取代因位阻效应收率降低（1L-1n，收率37%-79%）；杂芳酸如2-呋喃甲酸（1s）和苯并呋喃-6-羧酸（1t）收率分别为87%和59%。
脂肪族羧酸：乙酸（1z）生成苯乙酮（3z）收率63%；环状脂肪族酸（如环丙烷羧酸）收率中等，但三氟丙酸（1zb）收率较低。
其他：肉桂酸（1y）收率92%，但苯基丙炔酸（1zi）和4-溴苯甲酸不反应。
有机硼酸范围：苯硼酸衍生物兼容给电子和吸电子基团。
对位取代：甲基、乙基、异丙基苯硼酸收率良好；氯和氟取代（4c、4d）收率分别为72%和86%；强吸电子基团（如三氟甲基、氰基）收率较低（4e、4f，收率22%-46%）。
邻位和间位取代：邻氟苯硼酸收率仅35%（4p），间位取代收率43%-97%。
杂芳基硼酸：如3-呋喃硼酸收率较低（4v，21%）。
交叉偶联：多种羧酸与硼酸组合得到二芳基酮（4z-4zh），收率中等至良好，但烯基、环丙基或4-吡啶硼酸不适用。
合成应用：克级反应（10 mmol苯甲酸与4-氟苯硼酸）得4-氟二苯甲酮（4d）收率73%。产物衍生化包括：与二苯胺亲核取代得苯甲酰三苯胺（6a）收率66%；与2-萘酚反应得二芳基醚（6b）收率95%；光诱导还原偶联得邻二醇（6c）收率57%。
机理研究
控制实验表明，HATU与羧酸在K₂CO₃存在下生成7-氮杂-1H-苯并三唑-1-醇苯甲酯（5a），收率79%（Scheme 2a）；该中间体与PhB(OH)₂反应得二苯甲酮（3a）收率78%（Scheme 2b），而HOBt酯（5a'）收率仅32%（Scheme 2c），证明氮原子关键作用。
DFT计算揭示两条路径（A和B），吡啶氮配位稳定Pd中间体，降低氧化加成能垒。
反应历程包括：HATU活化羧酸生成中间体I，Pd(0)氧化加成形成酰基Pd中间体II（吡啶氮配位稳定），与硼酸经碱促进的转金属化生成III，最后还原消除得酮产物并再生Pd(0)。
作者开发了一种简单的钯催化体系[Pd₂(dba)₃/PCy₃, K₂CO₃]，用于羧酸和有机硼酸之间的酰基Suzuki-Miyaura偶联。通过使用商业可得且成本效益高的酰胺偶联试剂HATU作为羧酸的原位活化剂，该方法能够以中等至良好的收率合成多种酮类化合物。此方法的亮点是，它避免了预形成酰氯、酸酐、活化酯或酰胺的步骤，并且不需要使用敏感的有机金属试剂。
参考资料： Palladium-Catalyzed Acyl Suzuki–Miyaura Coupling from Carboxylic Acids In Situ Activated by HATU: An Efficient Way to Ketones Laid by Nitrogen Coordination；Hui You , Daming Liu , Junyu Pan , Shuo Zhang , Chaoren Shen , Mengmeng Zhao , Wanfang Li；
Eur. J. Org. Chem.2025, 00, e202500799；https://doi.org/10.1002/ejoc.202500799
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