Trends Pharmacol Sci | 曹流团队系统阐述Sirtuins在阿尔茨海默病中的关键作用和治疗潜力|免疫性疾病|曹流|治疗|病理|阿兹海默症|阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以认知功能进行性下降为主要特征的神经退行性疾病，目前尚无能够逆转疾病进程的有效疗法。近年来，Sirtuins作为一类依赖NAD+的去乙酰化酶，在调控Aβ沉积、Tau蛋白异常聚集、神经炎症及线粒体功能等多个AD核心病理环节中发挥关键作用，因而成为极具潜力的治疗靶点。

近日，中国医科大学曹流教授团队在Trends in Pharmacological Sciences (TIPS) 期刊上在线发表了题为Sirtuins in Alzheimer’s disease: mechanistic insights and therapeutic opportunities的系统综述，全面总结了Sirtuins蛋白家族在AD发生发展中的多重作用及其作为治疗靶点的潜力。

曹流教授团队长期致力于Sirtuins在神经退行性疾病中作用机制的研究，尤其在阿尔茨海默病领域取得了一系列突破性进展。团队先后在Cell Reports（2022年），Aging Cell（2023年）及Science Signaling（2024年）杂志发表研究论文阐明了SIRT1，SIRT2和SIRT6通过调控淀粉样前体蛋白（APP）翻译后修饰参与AD发生发展的新机制。正是基于这些系统而深入的研究成果，曹流教授获得TIPS编辑部特邀，撰写本篇综述，全面梳理该领域的最新进展与未来方向。

在本篇综述中，作者详细阐述了不同Sirtuins亚型在AD中的双重或特异性作用，并重点评估了靶向它们的治疗策略。例如，SIRT1在减轻AD病理特征、调控自噬、DNA修复和神经保护中发挥关键作用；SIRT2虽在神经元中可能促进病理进程，但在胶质细胞中却具备一定的保护功能，抑制SIRT2则可改善AD小鼠的认知功能障碍；SIRT3作为线粒体关键去乙酰化酶，其下调与线粒体功能障碍和氧化应激密切相关；而SIRT6则通过减轻AD病理、表观遗传调控和DNA修复机制延缓疾病进展。文章系统评价了多种靶向Sirtuins的小分子化合物在AD模型及临床试验中的治疗效果，包括天然产物如白藜芦醇、槲皮素，以及合成化合物如MDL-800、AK-7等，展现了从“对症”治疗转向“对因”治疗的广阔前景。

此外，该综述也指出了当前Sirtuins研究面临的挑战，包括如何实现亚型特异性调控、提高小分子化合物的血脑屏障穿透效率、以及推动其在临床中的转化应用。作者提出，未来研究应聚焦于开发具有组织与细胞类型选择性的Sirtuins调节剂，并将其与现有免疫疗法联合使用，形成多靶点协同治疗策略。

中国医科大学曹流教授、羿菲副研究员、王亮教授、宋晓宇教授和白宁副研究员为文章的共同通讯作者。

https://authors.elsevier.com/a/1mAPJbg0ksdIe

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