孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一种以社交障碍、重复刻板行为和兴趣狭隘为核心特征的神经发育疾病。患者通常在出生后1.5~2年内开始出现临床症状，且常伴有智力障碍、小头畸形、多动、睡眠障碍、癫痫和感知异常等。全球范围内，ASD的患病率估计在 1 %【1】，其中我国患者总人数在1000万以上【2】，且每年新增约16万【3】。A SD 的发病机制具有高度异质性，涉及遗传与环境因素的多重作用，其中遗传因素占主导。目前，A SD 风险基因数据库SFARI已收录1255个风险基因。解析风险基因功能对全面理解ASD病理机制、开发靶向治疗策略具有重要科学和医学价值。此前对ASD的机制研究大多集中于突触后异常，而对突触前机制，特别是囊泡循环障碍的认识很少。
近日，浙大二院姜义圣与中科院遗传发育所许执恒团队在MolecularPsychiatry上发表题为Sh3rf3 Deficiency drives autism-like behaviors via presynaptic dysfunction in mice的文章。作者聚焦于ASD风险基因SH3RF3，揭示其作为神经突触前关键支架蛋白在调控囊泡锚定过程中发挥关键作用。
研究发现 Sh3rf3 敲除导致小鼠典型的孤独症样行为。SH3RF3能介导激酶BRSK1/SAD-B与突触前囊泡活性区蛋白RIM1形成功能性复合体，从而精密调控R IM1 磷酸化水平。S H3RF3 缺失破坏该复合体的组装，导致RIM1磷酸化水平降低，进而引起突触前功能多重缺陷：总突触囊泡密度与即刻释放池容量显著降低，囊泡补充动力学延迟。这些突触异常损害了前额叶皮层的兴奋性突触传递，导致大脑兴奋-抑制（E/I）失衡，最终诱发S H3RF3 敲除（K O ）小鼠的A SD 样行为。挽救实验表明，在前额叶皮层特异性恢复S H3RF3 的表达，可有效逆转K O 小鼠的突触功能缺陷与行为异常。对SH3RF3互作蛋白组的分析揭示了一个包含多个ASD风险蛋白的分子调控网络，提示针对突触前功能的干预很可能具备广谱治疗潜力。
图 . SH3RF3 缺失导致突触前囊泡释放异常的分子机制
该研究提出“突触前囊泡释放能力下降—兴奋性传递特异性受损—E/I失衡”的新型致病通路，拓展了对于ASD突触功能障碍多样性的理解，为针对突触前环节的干预策略提供了理论依据。
中科院遗传发育所的袁玉婷博士、杨富强博士、中科院生物物理所的李洋博士和浙大二院特聘研究员姜义圣为该论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03370-w
制版人：十一
参考文献
1. Salari N, Rasoulpoor S, Rasoulpoor S, Shohaimi S, Jafarpour S, Abdoli N , et al. The global prevalence of autism spectrum disorder: a comprehensive systematic review and meta-analysis.Ital J Pediatr2022 , 48(1) : 112.
2. Zhou H, Xu X, Yan W, Zou X, Wu L, Luo X , et al. Prevalence of Autism Spectrum Disorder in China: A Nationwide Multi-center Population-based Study Among Children Aged 6 to 12 Years.Neurosci Bull2020 , 36(9) : 961-971.
3. 五彩鹿孤独症研究院 . 中国孤独症教育康复行业发展状况报告 ( V) [M]. 北京 : 光明日报出版社, 2024.
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