Nat Commun | 结核杆菌免疫逃逸新策略：靶向宿主ATP6V1E1磷酸化以抑制溶酶体酸化|atp|介导|免疫逃逸|宿主|磷酸化|细胞|结核杆菌|蛋白

由结核杆菌感染引起的结核病（Tuberculosis，TB）仍然是严重威胁人类健康的重大传染性疾病之一。据统计，2024 年全球结核病新发病例约为1070万例，死亡人数达123万，在COVID-19之后重新回到“世界头号传染病杀手”。作为一种进化上极其成功的细胞内病原体，结核杆菌发展出一系列策略逃避或抑制宿主的免疫清除，从而实现胞内存活。因此，阐释结核杆菌促进胞内存活的免疫逃逸策略，对于了解结核病的发病机制，开发新的抗结核疫苗及药物和诊断方法至关重要。

溶酶体是细胞内负责降解功能的核心细胞器，溶酶体酸化对于消化自噬和内吞的物质具有重要意义，溶酶体的酸性环境主要通过液泡型ATP酶 ( V-ATPase) 维持。这一酸性条件不仅是溶酶体成熟与自噬-内吞物质降解的生化基础，更是巨噬细胞清除胞内病原体——尤其是结核杆菌的关键防御机制。结核杆菌被宿主肺泡巨噬细胞吞噬后形成吞噬体，吞噬体逐步成熟并与溶酶体融合为吞噬溶酶体，依赖V-ATPase介导的酸化环境实现对结核杆菌的有效降解，这是体内清除结核杆菌的最主要途径。然而，在与宿主长期共存的过程中，结核杆菌已进化出多种策略以阻断吞噬体成熟，从而逃逸溶酶体介导的杀灭作用。尽管已知结核杆菌可通过干扰膜融合过程抑制吞噬体成熟，但其是否能够直接靶向并破坏溶酶体酸化，尤其是通过调控V-ATPase功能，来瓦解宿主这一防御机制，目前仍知之甚少。

2026年2月6日，同济大学附属上海市肺科医院的郑瑞娟研究员、戈宝学教授与刘海鹏研究员联合上海市第六人民医院刘峰副研究员、复旦大学医学院吕亮东研究员在Nature Communications杂志在线发表了题为

Mycobacterium tuberculosis

modulates phosphorylation of host ATP6V1E1 to promote intracellular survival

的研究工作。本研究首次揭示，V-ATPase E1亚基（ATP6V1E1）的磷酸化修饰可抑制溶酶体酸化功能。进一步研究发现，结核杆菌分泌蛋白Chp2能够增强酪氨酸激酶BMX对ATP6V1E1的磷酸化水平，从而持续抑制溶酶体酸化，最终促进结核杆菌在宿主细胞内的存活。

本研究首先通过筛选能够抑制溶酶体酸化的结核杆菌分泌蛋白，鉴定出Rv1184c（即酰基转移酶Chp2）可通过靶向宿主V-ATPase抑制溶酶体酸化，进而促进结核杆菌的胞内存活。进一步通过对V-ATPase各亚基功能进行系统性筛选，发现其E1亚基ATP6V1E1是调控溶酶体酸化的关键因子。实验表明，ATP6V1E1在Tyr56/57位点发生磷酸化后，会抑制V-ATPase的组装，从而阻碍溶酶体酸化，该磷酸化过程由酪氨酸激酶BMX介导。而结核杆菌分泌的Chp2蛋白能够促进BMX对ATP6V1E1的磷酸化作用，进一步抑制溶酶体酸化，最终增强结核杆菌的胞内生存能力。

深入的分子机制研究表明，Chp2可作为分子支架直接结合ATP6V1E1，并促进其与BMX之间的相互作用，从而形成稳定的Chp2ATP6V1E1BMX三元复合体。该复合体的形成拉近了BMX催化结构域与ATP6V1E1上Tyr56/57磷酸化位点的空间距离，有效促进磷酸化修饰，破坏V-ATPase的正常组装。使用BMX抑制剂处理可显著抑制结核杆菌在巨噬细胞及小鼠感染模型中的生长，进一步验证了该通路在细菌存活中的关键作用。