KRAS基因突变是肺腺癌最关键的驱动事件之一，约 30% 的患者携带该突变。近年来，KRAS 靶向治疗取得突破性进展，从首个 KRAS G12C 抑制剂索托拉西布(Sotorasib) 到 G12D 特异性抑制剂 MRTX1133，精准治疗格局逐步形成。但内在耐药始终是临床瓶颈 —— 即使疗效最优的 KRAS 抑制剂，客观缓解率也仅 30%-40%，近半数患者对治疗无响应。12月15日《Nature Communications》发表的一项重磅研究：深入解析 KRAS 抑制剂内在耐药的分子机制，探讨野生型 KRAS（WT-KRAS）在耐药过程中的关键作用及潜在破解策略。
KRAS靶向治疗的临床瓶颈
KRAS 基因突变集中在G12、G13 及 Q61位点，持续激活 MAPK、PI3K 等致癌信号通路。经过四十余年探索，KRAS “不可成药” 魔咒被打破，索托拉西布、阿达格拉西布等相继获批，泛 KRAS 抑制剂也进入研发阶段。但临床数据显示，索托拉西布(Sotorasib) 治疗 KRAS G12C 突变肺癌的客观缓解率仅 37%，近半数患者仅能维持病情稳定，且所有患者最终会耐药。更棘手的是内在耐药 —— 部分患者用药初期即无响应，这一现象背后的机制长期未明。此前研究多聚焦突变 KRAS 的逃逸机制，却忽略了野生型 KRAS 的潜在作用。比利时 VIB-KU 鲁汶癌症生物学中心团队的研究，首次揭示 WT-KRAS 通过降解异常积累介导内在耐药的全新机制，为解决临床瓶颈提供了关键依据。
图1. MRTX1133和索托拉西布(Sotorasib)的结构
内在耐药的核心驱动：WT-KRAS 的降解缺陷
研究通过 TCGA 数据库分析发现，约 40% 的KRAS突变肺腺癌患者存在 LZTR1 基因浅缺失，且与较差的无进展生存期显著相关。LZTR1 作为 Cullin 3 泛素连接酶复合物的底物衔接蛋白，核心功能是介导 WT-KRAS 的泛素化降解，而对突变 KRAS（如 KRAS G12D）结合能力较弱。功能验证显示，LZTR1 缺失导致 WT-KRAS 蛋白稳定性增强、异常积累，而突变 KRAS 蛋白水平无明显变化。
更关键的是，KRAS 抑制剂本身会加剧这一耐药机制。泛 KRAS 抑制剂 RMC7977 与KRAS G12D 特异性抑制剂 MRTX1133，均会结合KRAS 的 Switch I 结构域，干扰 LZTR1 与 KRAS 的相互作用，进一步抑制 WT-KRAS 降解。这一 “治疗诱导型耐药” 形成恶性循环：抑制剂在抑制突变 KRAS 的同时，通过稳定 WT-KRAS 削弱疗效。体内实验验证，LZTR1 半缺失小鼠模型中，WT-KRAS 积累加速肿瘤进展，且对 MRTX1133 敏感性显著降低，证实 WT-KRAS 积累是内在耐药的关键驱动因素。
图2. LZTR1 缺失促进 KRAS 驱动的肺肿瘤发生
耐药的分子机制：WT-KRAS 激活 mTOR/HIF1α 通路
研究通过基因集富集分析、蛋白质组学检测发现，LZTR1 缺失或 WT-KRAS 过表达的肿瘤细胞中，mTOR/HIF1α信号通路显著激活，且与耐药表型高度相关。进一步机制揭示，WT-KRAS通过招募 SLC3A2/SLC7A5 氨基酸转运复合体至溶酶体膜，重塑溶酶体氨基酸感知功能，激活 mTORC1 信号。
SLC3A2/SLC7A5复合体是大分子中性氨基酸（如亮氨酸）的主要转运载体，正常状态下定位于细胞膜，而异常积累的 WT-KRAS 可通过内吞途径将其招募至溶酶体表面。在溶酶体膜上，该复合体通过 “谷氨酰胺-亮氨酸交换机制” 转运亮氨酸，直接激活 mTORC1，促进下游 p70 S6K、4EBP1 磷酸化，增强肿瘤细胞增殖、代谢重编程及血管生成能力。免疫荧光及邻近连接实验证实，LZTR1 缺失细胞中，SLC3A2与溶酶体标志物 LAMP1、mTOR 的共定位显著增强，验证了这一 “溶酶体靶向信号重编程”机制。
图3. mTOR与 SLC3A2 的近距离相互作用
靶向破解策略：联合抑制方案
基于上述机制，研究提出“KRAS 抑制剂 + 耐药通路抑制剂”的联合策略，靶向 mTOR 信号或SLC3A2/SLC7A5 转运复合体，逆转 WT-KRAS 介导的内在耐药。
临床前模型中，联合治疗展现显著协同效应：KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 与 mTOR/PI3K 双重抑制剂达托利西布联合，可显著抑制 LZTR1 缺失肿瘤生长，中位无进展生存期较单药延长近 2 倍，且逆转肿瘤血管异常；SLC7A5 抑制剂 JPH203 与 MRTX1133 联合，通过阻断亮氨酸转运抑制 mTORC1 激活，同样恢复肿瘤对 KRAS 抑制剂的敏感性；在泛 KRAS 抑制剂 RMC7977 模型中，达托利西布或 JPH203 的联合使用均表现出显著协同活性，且无明显毒性增加。此外，LZTR1 基因状态可作为疗效预测标志物：LZTR1 浅缺失患者更可能从联合治疗中获益，为临床精准分层提供依据。
图4. MRTX1131分别与Dactolisib/JPH203（均为10 mpk，IP every 2 days）联合用药
结尾
KRAS抑制剂的研发成功是肿瘤精准治疗的重要里程碑，破解内在耐药是提升临床疗效的关键。这项研究系统解析了 WT-KRAS 介导的耐药机制，为 KRAS 突变肿瘤的联合治疗提供了全新科学依据和可行策略。随着 LZTR1 检测技术的临床应用及联合方案的临床试验推进，有望让更多 KRAS 突变肿瘤患者从靶向治疗中获益。
Ref：Ivanisevic, T., Ma, Y., Van Boxel, E. et al. Intrinsic resistance to RAS inhibitors is driven by dysregulation of KRAS degradation. Nat Commun (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67109-5
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