诺奖得主Nature子刊最新突破：抗癌新技术AbLec来了|免疫性疾病|唾液酸|抗体|癌细胞|肿瘤细胞|诺奖

12月16日，发表在Nature Biotechnology杂志上的一篇论文中，由斯坦福大学Carolyn R. Bertozzi教授（诺贝尔化学奖得主）、MIT Jessica Stark教授领导的研究小组开发出了一种新的刺激免疫系统攻击肿瘤的技术——AbLec（antibody-lectin chimera）。这类新型双功能分子通过“破坏”癌细胞阻止免疫细胞发动攻击的“刹车”（即癌细胞表面的聚糖），显著增强抗癌免疫反应。这一突破性成果有望为多种癌症带来新的、更有效的治疗选择。

调节免疫系统识别并摧毁肿瘤细胞是治疗多种癌症的一种很有前途的方法，PD-1/PD-L1药物是最具代表性的案例。不过，尽管这类药物已被批准用于治疗多种癌症，且在一些患者中导致持久缓解，但多数患者无法从中获益。

为了扩大癌症免疫疗法的获益人群，科学家们致力于寻找癌细胞的其他免疫抑制机制。其中一种发生于在肿瘤细胞上的聚糖和免疫细胞上的受体之间。

几乎所有活细胞都含有聚糖，但肿瘤细胞通常表达健康细胞所没有的聚糖，包括含有唾液酸（sialic acid）的聚糖。当唾液酸与位于免疫细胞上的凝集素（lectins，Siglecs）结合时，它会在免疫细胞中开启免疫抑制途径。

“当免疫细胞上的Siglecs与癌细胞上的唾液酸结合时，它会抑制免疫反应，阻止免疫细胞激活、攻击和摧毁癌细胞，就像PD-1与PD-L1结合时发生的那样。”Jessica Stark教授解释道。

尽管先前已经做了大量尝试，但目前还没有任何靶向Siglec-唾液酸相互作用的疗法获批上市。例如，先前研究人员试图开发能够结合唾液酸的lectins，阻止唾液酸与免疫细胞相互作用，但到目前为止，这种方法还没有很好地发挥作用，因为lectins的结合强度不足以在癌细胞表面大量积累。

为了克服个问题，Stark教授和她的同事们开发了一种方法，通过将lectins附着在靶向癌细胞的抗体上，来递送更多的lectins。一旦到达癌细胞，lectins就能够与唾液酸结合，阻止唾液酸与免疫细胞上的Siglecs相互作用。

AbLec实现靶向糖免疫检查点阻断（来源：Nature Biotechnology）

具体来看，在这项研究中，研究人员设计了一种基于曲妥珠单抗（靶向HER2）的AbLec。为了形成AbLec，他们用一种lectin（Siglec-7 or Siglec-9）取代抗体的一条臂。细胞研究表明，AbLec重新“唤醒”免疫细胞，以攻击和破坏癌细胞。小鼠模型研究显示，当用AbLec治疗时，这些小鼠比单独使用曲妥珠单抗治疗的小鼠显示更少的肺转移。

研究人员表示，AbLec的抗体部分可以灵活替换。这很重要，因为不同类型的癌症表达不同的抗原。