内皮功能障碍是心肌肥厚和心衰进展的关键因素。在代偿性肥厚期间，血管新生信号通路被激活以满足增厚心肌的代谢需求；然而，在持续的病理性肥厚中，毛细血管稀疏化会加剧心肌缺氧和能量代谢受损导致心衰。富亮氨酸重复序列包含蛋白 8A (LRRC8A) 是体积调节阴离子通道 (VRAC) 的核心组分 。虽然研究表明内皮 LRRC8A 对维持血管内皮稳态至关重要 ，但其在压力超负荷诱导的病理性肥厚中的功能尚不清楚。
近日，厦门大学/厦心医院张雁惠/揭领军/潘磊团队在外周血管期刊Angiogenesis上在线发表了题为Endothelial LRRC8A mitigates pressure overload-induced cardiac hypertrophy by promoting coronary angiogenesis的研究论文。将LRRC8A鉴定为一种新型的压力超负荷响应性血管新生调节因子，LRRC8A通过正向调控VEGF-VEGFR2轴、与VEGFR2相互作用并促进其内吞，同时通过抑制p53促进VEGFA分泌，从而改善血管新生和心脏功能。
研究团队首先分析了肥厚型心肌病患者的转录组数据，发现与对照组相比，HCM 患者心脏中 LRRC8A 的 mRNA 水平显著降低。同样，在主动脉弓缩窄（TAC）诱导的小鼠心肌肥厚模型中，心肌组织及分离的心脏内皮细胞中的 LRRC8A 蛋白表达均显著下调。免疫荧光染色也证实，TAC 术后 8 周，心脏血管内皮上的 LRRC8A 表达显著减少。这提示心脏内皮 LRRC8A 可能参与了病理性肥厚的发生发展。
为了探究内皮 LRRC8A 的体内功能，研究者构建了内皮特异性敲除小鼠（ECKO）。结果发现，与对照组相比，TAC 术后 8 周后ECKO 小鼠表现出更严重的心功能不全以及更显著的心肌肥厚。
通过对 TAC 术后早期的心脏内皮细胞进行scRNA-seq分析，研究者发现 Lrrc8a 阴性的内皮细胞中，与血管新生、细胞迁移和增殖相关的基因显著下调。后续实验证实，TAC 术后 ECKO 小鼠心脏的毛细血管密度显著低于对照组，血管新生标志物（VEGFR2, CD31, Ang1）表达更低 。体外实验进一步表明，敲低 LRRC8A 显著抑制了内皮细胞的成管能力、增殖和迁移能力。
分子机制研究表明，LRRC8A 是 VEGF-VEGFR2 信号通路的正向调节因子。免疫共沉淀显示 LRRC8A 与 VEGFR2 存在相互作用，且LRRC8A主要结合在 VEGFR2 的跨膜区和胞内区。此外，LRRC8A 在 VEGF 诱导的 VEGFR2 内吞过程中至关重要。
最后，研究团队利用 AAV9-ICAM2-LRRC8A 在内皮细胞中特异性过表达 LRRC8A。结果显示，内皮特异性过表达 LRRC8A 能够显著恢复 TAC 诱导的心脏功能下降，减轻病理性心肌肥厚，增加肥厚心脏中的毛细血管密度。
综上所述，本研究揭示了内皮 LRRC8A 在压力超负荷诱导的病理性心肌肥厚中的保护作用。其核心机制在于：LRRC8A 通过抑制 p53 促进内源性 VEGFA 分泌，同时直接与 VEGFR2 互作并促进其内吞，从而增强 VEGF-VEGFR2 信号轴，促进冠状动脉血管新生，最终改善心脏重构和心功能。
厦门大学/厦心医院张雁惠、揭领军、潘磊为本文的共同通讯作者，冯保龙、周宇凡、杜婵为本文的共同第一作者。
原文链接： https://link.springer.com/article/10.1007/s10456-025-10021-9
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