因芳基硼酸易得、试剂易处理、反应条件温和等优势，成为药物工业中构建碳 - 碳键的关键方法，但传统策略多局限于联芳基偶联（C (sp²)-C (sp²)）。现有 C (sp²)-C (sp³) Suzuki-Miyaura 反应主要依赖卤代物亲电试剂，而脂肪族醇衍生物在药物和天然产物中广泛存在，且比卤代物、胺类等耦合伙伴更易商业化获取，但其参与的 过渡金属催化的交叉偶联（XC）和交叉亲电试剂偶联（XEC）反应 仍未得到充分开发。
近日，美国加利福尼亚大学欧文分校Elizabeth R. Jarvo课题组报道了一种镍催化的脂肪族磺酸酯与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应，该反应能以良好收率直接制备一系列芳基化产物。作者建立了一锅法实验方案，可在单一反应容器中实现醇的芳基化。此外，还开发了不对称反应体系，以良好收率和对映选择性合成了对映体富集的 α-芳基及杂芳基戊二酰亚胺。【
Angew. Chem. Int. Ed.2025；https://doi.org/10.1002/anie.202509657】
反应条件优化
研究以甲磺酸酯（1）为模型底物，系统筛选了催化剂、配体、碱、溶剂、温度及添加剂等条件。
最终确定最优反应体系：以 NiBr₂(dme) 为预催化剂、Dtbbpy 为配体，K₃PO₄为碱，NaI 为卤化物盐，t-BuOH 与水为溶剂，在 60℃下反应 24 小时。该条件下，目标产物（2）的核磁共振收率达 89%，分离收率为 92%，副产物碘化物（3）收率仅 7%。
偏差条件验证显示：更换配体（如 BPhen、4,4'-(MeO)₂-bipy）会导致产物收率降至 72% 和 51%；替换溶剂为 s-BuOH 时产物收率低于 2%，使用 t-BuOH 与二氧六环（1:1）混合溶剂时收率为 66%；降低反应温度至 40℃或减少 NaI 当量（5 equiv），产物收率分别降至 44% 和 49%；省略水、使用烷氧基碱（KOt-Bu）、缺失配体或催化剂时，反应几乎无法进行，仅回收大量起始原料或碘化物（3）。
底物适用范围
脂肪族甲磺酸酯底物：一级、二级脂肪族甲磺酰酯均表现出良好耐受性。环状脂肪族底物（含 4-7 元饱和杂环，如氧杂环、Boc 保护氮杂环等）可高效生成芳基化产物，收率在 53%-76% 之间（如产物 4 收率 61%、产物 10 收率 75%、产物 12 收率 67%）；含给电子基（p-OTBS）或吸电子基（m-CF₃）的芳基取代一级甲磺酸酯，收率分别为 71% 和 81%（产物 13、14）；含吲哚、哌啶、邻苯二甲酰亚胺等杂环的一级底物，以及萜类化合物诺卜醇（nopol）、含烷基氯的 lithocholic acid 衍生物，均能顺利反应，收率在 53%-74% 之间（产物 15-19）；含苯并二噁茂、吲哚、吡啶等取代基的二级无环甲磺酸酯，收率为 64%-74%（产物 20-22）；氘标记甲磺酸酯（D-23、D4-24）也能成功偶联，收率分别为 56% 和 55%，为药物代谢动力学研究提供了工具。
芳基硼酸底物：含给电子基（如 m-SMe、m-OnPr、p-Me）的芳基硼酸与模型底物反应，收率在 67%-76% 之间（产物 25-30）；含酯基（产物 31，收率 64%）、酮基（产物 32，收率 63%）的羰基取代芳基硼酸，以及多种杂环芳基硼酸（如呋喃、噻吩类），收率为 37%-58%（产物 33-37）；吡咯烷基甲磺酸酯与芳基硼酸反应时，给电子基取代芳烃（产物 38、42-44、50）、吸电子基取代芳烃（酰胺、醛基、腈基、氯原子，产物 39-41、49）均能兼容，收率在 43%-83% 之间；部分杂芳基硼酸（如吡啶类）与饱和杂环甲磺酰酯偶联，收率为 40%-75%（产物 45-48、51-52）。
一锅法醇芳基化策略
为简化反应流程，研究开发了 “甲磺酰化 - 交叉偶联” 一锅法方案：以简单醇为起始原料，在单一反应容器中依次完成甲磺酰化和镍催化偶联。以诺卜醇为模型底物，该方法成功制备芳基化产物（18），收率达 56%，实现了从廉价易得的醇直接高效合成芳基化产物的目标。
反应机理研究
通过一系列实验明确了反应路径。
关键中间体验证：省略 NaI 时，甲磺酸酯（1）完全回收，无目标产物生成；而将碘化物（3）直接置于标准反应条件下，可获得 84% 收率的芳基化产物，证明反应通过原位生成的烷基碘作为关键中间体进行。
立体化学特征：将对映体富集的甲磺酸酯（(R)-54，74% ee）置于反应体系中，产物为近外消旋混合物，表明反应经历立体消除过程，支持烷基自由基中间体的存在。
可能机理：芳基硼酸与镍-氧中间体发生转金属化生成芳基 Ni (I) 中间体，甲磺酸酯被碘化物取代生成烷基碘，随后通过卤素原子转移（XAT）与 Ni (I) 催化剂发生氧化加成生成烷基自由基，自由基与 Ni (II) 物种重组形成有机镍 (III) 中间体，最终经还原消除得到目标产物，该机理与镍催化烷基溴的 Suzuki-Miyaura 偶联中常见的 Ni (I)-Ni (III) 循环一致。
对映选择性反应开发
针对靶向蛋白降解领域关注的 α-芳基和杂芳基戊二酰亚胺结构，研究通过引入手性配体实现了对映选择性合成。以甲磺酸酯（55）为底物，筛选发现手性配体 4-HeptyBiOx（L1）可同时保证高收率和高对映选择性，该配体与 Reisman 团队在 XEC 反应中使用的配体一致，暗示两者具有相似的还原消除步骤。简单芳烃、含酯基、氯原子的芳烃以及吡啶杂环芳基硼酸均能兼容该体系，成功合成一系列对映体富集产物（如 (-)-10、(-)-50、(+)-47 等），为药物化学研究提供了重要的生物活性砌块。
本文报道了一种镍催化的脂肪族磺酸酯与芳基硼酸的 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应。该反应具有广泛的脂肪族甲磺酸酯和硼酸底物适用范围，包括杂芳基硼酸。反应可通过一锅法进行，实现醇的直接芳基化。通过手性双噁唑啉配体实现了该转化的对映选择性，为合成对映体富集的生物活性砌块提供了新方法。
参考资料：Nickel-Catalyzed Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction ofAliphatic Alcohol Derivatives； Elizabeth R Jarvo, Chloe D. Wong, Lauren C. Bradford, Nadia Hirbawi*；
Angew. Chem. Int. Ed.2025，https://doi.org/10.1002/anie.202509657
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