心境障碍（如重度抑郁症）可能影响近一半人口。过去研究多关注神经递质，但现在发现，免疫系统与大脑之间的“对话”即神经-免疫相互作用在调节情绪、脑可塑性和疾病易感性中起关键作用。慢性应激研究显示，免疫反应可通过影响脑内细胞，改变神经回路和突触连接，从而引发抑郁样行为。
基于此，2025年12月23日，哈佛医学院Michael A. Wheeler研究团队在Neuron杂志发表了“Immune-brain plasticity underpins stress and affective behaviors”揭示了免疫-脑可塑性是压力和情感行为的基础。
本文综述了来自动物研究、与心境障碍相关的神经-免疫通讯基本原理，并评估了这些机制在重度抑郁症（MDD）和创伤后应激障碍（PTSD）中的相关性。作者描述了对行为至关重要的细胞层面神经-免疫相互作用以及调控不同细胞类型中“免疫-脑可塑性”的分子机制。同时探讨了包括抗炎生物制剂和致幻剂在内的治疗干预手段如何靶向这些通路。最后展望了该领域未来如何借助新兴技术和概念前沿，在多个生物学尺度上解析神经-免疫相互作用。深入理解神经-免疫相互作用的调控机制，有望为开发下一代心境障碍治疗策略提供关键洞见。
图一 应激反应性外周免疫细胞亚群
心理应激会迅速“重编程”免疫系统并通过神经与免疫之间的双向对话影响大脑功能。外周升高的炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）不只是疾病标志物，还能穿过或信号传递进入大脑，直接作用于神经元和胶质细胞，改变神经环路活动，从而驱动焦虑、恐惧或快感缺失等行为。
有意思的是，同一种细胞因子在不同部位作用可能截然相反：比如IL-17在脑内抑制神经兴奋、改善社交，但在外周却促进炎症；IL-10则在杏仁核中起抗焦虑作用。
慢性应激还会让骨髓持续输出促炎的单核细胞和中性粒细胞，这些细胞积聚在血液和脾脏并可浸润到脑的边缘区域（如海马、前额叶、伏隔核）。例如，应激诱导单核细胞释放MMP8，它穿过受损的血脑屏障，在伏隔核重塑微环境，引发社交回避；阻断MMP8就能缓解这一行为。
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此外，T细胞、小胶质细胞和脑边界区（如脑膜、脉络丛）也参与其中：应激促使CD4⁺ T细胞或Th17细胞入脑，协同小胶质细胞释放IL-1β等因子，激活神经血管炎症通路，加剧情绪障碍。
这些机制在重度抑郁症患者中也有体现：如单核细胞过度活化、中性粒细胞功能异常，与动物模型高度一致。
图二 调控应激行为的神经-免疫相互作用
慢性应激会打破神经-免疫稳态，促使外周致敏的免疫细胞（如促炎单核细胞）浸润大脑边界区及关键情绪相关脑区（如前额叶皮层、海马和杏仁核）并与小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元相互作用，引发持续神经炎症。
应激不仅激活小胶质细胞释放IL-1β、TNF-α等促炎因子，还削弱其自身抗炎调控能力（如下调Na⁺/K⁺-ATP酶）导致NLRP3炎症小体过度活化，进而损害神经元功能、抑制成年神经发生并加剧恐惧行为。与此同时，星形胶质细胞从支持角色转变为神经炎症的主动参与者：它们通过C3-ApoE或MERTK通路过度吞噬突触，下调谷氨酸转运体GLT-1造成兴奋毒性，异常表达Kir4.1通道或分泌TNF-α、CCL5等分子，直接调控神经元兴奋性和情绪行为；在特定环路（如外侧缰核-蓝斑）中，甚至形成放大恐惧和快感缺失的正反馈回路。
值得注意的是，这些胶质反应具有脑区特异性：例如中央杏仁核的星形胶质可抑制恐惧，凸显其功能复杂性。综上，慢性应激通过外周免疫入侵与中枢胶质重编程的双重机制，重塑突触结构与神经环路，最终驱动抑郁、焦虑和认知障碍，揭示了神经-免疫交互在心境障碍中的核心作用。
图三 靶向应激中免疫反应与神经环路的治疗策略
神经-免疫相互作用为治疗重度抑郁（MDD）和创伤后应激障碍（PTSD）提供了新方向。研究发现，应激引发的促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）与快感缺失、恐惧等行为密切相关。靶向这些通路：例如用抗体中和炎症因子、抑制NLRP3炎症小体、清除脑膜中的CCR2⁺单核细胞或使用米诺环素抑制小胶质和T细胞活化，均在动物模型中显示出抗抑郁或抗焦虑效果。
快速起效的药物如氯胺酮，不仅通过阻断外侧缰核的NMDA受体迅速缓解症状，还能促进抗炎型巨噬细胞分化，产生持久的免疫调节作用，提示其疗效源于神经与免疫双重机制。
近年来，致幻剂（如裸盖菇素、DMT、MDMA）也因快速、持久的抗抑郁潜力重新受到关注。它们主要激活5-HT2A等血清素受体，增强前额叶等情绪相关脑区的突触可塑性并在24小时内促进树突棘生成。令人意外的是，这些受体不仅存在于神经元，也广泛表达于免疫细胞；致幻剂能显著降低血中TNF-α、IL-6和C反应蛋白，在小鼠中减少脑膜促炎单核细胞、抑制IL-1β/TNF-α释放，并减弱免疫细胞向脑内迁移的能力。
更有趣的是，致幻剂还能调节脑血管功能：裸盖菇素可收缩脑血管、降低脑血流量，LSD和DOI则影响神经血管耦合和脉络丛分泌。这些作用可能通过限制免疫细胞穿越血脑屏障，间接减轻神经炎症。
综上，致幻剂不仅重塑神经环路，还通过调控免疫细胞活性和脑血管通透性，多维度干预神经-免疫对话。这一“神经-免疫-血管”三位一体的作用模式，可能是其实现快速且持久情绪改善的关键。未来需进一步明确其作用的细胞靶点、时间窗口和最佳给药策略，以推动其在情绪障碍治疗中的安全转化应用。
图四 用于探究应激中神经-免疫相互作用的工具
推动神经-免疫研究和致幻剂治疗的发展，离不开新技术的支撑。基因工程小鼠和神经活动标记工具（如FosTRAP、scFLARE2）证实，致幻剂通过激活内侧前额叶皮层的5-HT2A受体引发效应并招募更广泛的神经网络；再激活这些神经元可重现抗焦虑行为而不引起副作用。类似方法也揭示，应激激活的特定神经元群能编码持久情绪状态，并预测社交回避。
光遗传、光药理学和新型传感器（如PsychLight2、iSeroSnFR）实现了对受体活性、5-羟色胺释放和神经活动的高精度操控与实时监测，发现应激会削弱前额叶的神经递质响应，而杏仁核威胁编码神经元在慢性应激后持续活跃。
在结构层面，突触成像技术（如dual-eGRASP、Synapshot）可在自由活动动物中动态观察突触重塑；新兴工具如PAGERs有望实时追踪脑内细胞因子变化。
这些技术共同构建了一个从受体到环路的整合框架，助力解析神经-免疫互作如何驱动情绪障碍，并指导更精准的治疗策略。
总结
总之，越来越多的证据表明，免疫系统是调控由神经环路主导的复杂行为的关键因素。凭借日益精进的技术手段，未来几年该领域有望深入解析调控神经-免疫通讯的空间、时间和遗传要素，无论是在大脑还是在外周免疫细胞中。基于作者在情绪障碍及更广泛生理机制方面的概念与技术创新，开发能够同时作用于多个器官系统的多模态疗法，有望掀起一场脑-体医学的革命。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.020
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