Cell Rep丨杨云帆团队揭示棕色脂肪组织血管化的代谢感知机制|杨云帆|棕色脂肪组织|细胞|蛋白|血管化

棕色脂肪组织（Brown adipose tissue, BAT）通过高效氧化底物产热等机制，在维持机体能量稳态中发挥重要功能。BAT具有密度极高的血管结构，几乎每个棕色脂肪细胞都被毛细血管包绕。血管网络既持续输送BAT产热所需的氧气和营养物质，又及时带走代谢废物，并将产生的热量迅速分配至全身。

另一方面，为支撑高强度产热，BAT表现出独特的代谢特征，其中包括对葡萄糖的大量摄取。进入细胞的葡萄糖约有2%～5%转入氨基己糖生物合成途径（Hexosamine biosynthetic pathway, HBP），生成尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）。以UDP-GlcNAc为供体的O-GlcNAc蛋白翻译后修饰在多细胞生物中广泛存在，通过调控基因表达、蛋白质稳态、信号转导等过程在许多生命过程中发挥关键作用。

那么，BAT独特的代谢特征是否与其高度血管化的组织形态存在关联？

近日，山东大学杨云帆教授团队在Cell Reports杂志上发表了题为Paracrine stimulation of brown adipose tissue vascularization by adipocyte O-GlcNAc signaling的文章，揭示了棕色脂肪细胞通过O-GlcNAc代谢感应机制释放KCP旁分泌因子，从而驱动组织内的血管生成，为代谢–血管偶联机制提供了新的理解。

该团队首先对寒冷刺激小鼠的BAT进行分析，发现在冷暴露的早期阶段，介导O-GlcNAc修饰的酶OGT表达上调，引起组织内O-GlcNAc修饰水平的短暂增加。但随着冷刺激的持续，O-GlcNAc修饰的供体分子UDP-GlcNAc被逐渐消耗，最终导致组织内O-GlcNAc修饰水平的回落。为明确O-GlcNAc修饰在BAT中的功能，研究者构建了OGT-BKO（棕色脂肪细胞特异性敲除Ogt）和OGT-AKO（全部脂肪细胞敲除Ogt）小鼠模型，发现棕色脂肪细胞中OGT的缺失显著削弱了BAT的产热能力并大幅降低了组织内的血管密度。

机制研究显示，棕色脂肪细胞中的OGT是通过旁分泌途径调控BAT的血管生成的。体外动脉环及微球发芽实验证实，棕色脂肪细胞中OGT的缺失削弱了SP1介导的Kcp转录，下调了其蛋白的表达与分泌。分泌的KCP作为BMP信号通路的上游正向调节因子，其下调削弱了BMP信号通路的激活，从而阻碍了BAT内的血管新生。代谢干预实验则进一步验证了该机制的重要功能。无论是普通饮食还是高脂饮食喂养的小鼠，腹腔注射葡糖胺（可在体内转化为UDP-GlcNAc）均可显著提升BAT的血管密度和产热能力。

综上所述，该研究揭示了棕色脂肪细胞内O-GlcNAc修饰随代谢环境动态波动，并通过调控旁分泌因子KCP影响BAT血管化与产热能力。人为增强这一代谢物驱动的血管生成机制，可显著刺激正常体重以及肥胖小鼠的BAT活性。这些发现为理解组织血管化的内在调控机制提供了新的理论依据，为代谢和血管相关疾病的治疗提供了潜在的新靶点。